---
title: "Острое отравление атипичными (не СИОЗС) антидепрессанта"
tags:
  - депрессия
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Аффективные расстройства и депрессия"
hub: "[[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]"
---

# Острое отравление атипичными (не СИОЗС) антидепрессанта


> **Раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Автор:Алисия Б. Миннс, доктор медицины Редактор раздела:Эван Шварц, доктор медицины Заместитель редактора:Майкл Ганецки, доктор медицины
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Двухдейственные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗС) и другие атипичные антидепрессанты были введены за последние два десятилетия и применяются для лечения различных состояний, таких как депрессия, тревожность и отказ от курения. Нетипичные антидепрессанты — это те, которые явно не соответствуют стандартным классификациям антидепрессантов (рассмотренным ниже). Большинство из них являются производными селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Хотя СИОЗС обычно безопаснее при передозировке, чем трициклические антидепрессанты (ТКА) и ингибиторы моноаминоксидазы (МАОИ), СИОЗС могут проявлять большую токсичность, чем СИОЗС [1]. К наиболее распространённым антидепрессантам относятся венлафаксин (Effexor), десвенлафаксин (Pristiq), дулоксетин (Cymbalta), милнаципран (Savella), миртазапин (Remeron), бупропион (Wellbutrin, Zyban), вилазодон (Viibryd), тразодон (Desyrel, Trittico, др.) и нефазодон (Serzone).

Здесь рассматриваются клинические проявления, диагностика и лечение острого отравления СИОЗС и другими распространёнными атипичными антидепрессантами. Терапевтическое применение этих препаратов, управление отравлением СИОЗС, диагностика и лечение серотонинового синдрома, а также другие связанные вопросы обсуждаются отдельно.

● (См.  «Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина: фармакология, применение и побочные эффекты».)

● (См.  «Селективное отравление ингибитором обратного захвата серотонина».)

● (См.  «Серотониновый синдром (серотониновая токсичность)».)

● (См.  «Общий подход к отравлению наркотиками у взрослых».)

● (См.  «Подход к ребёнку с оккультным токсичным воздействием».)

● (См.  «Начальное лечение тяжело больного взрослого с неизвестной передозировкой».)

ФАРМАКОЛОГИЯ И КЛЕТОЧНАЯ ТОКСИКОЛОГИЯ —

Нетипичные антидепрессанты — это те, которые явно не соответствуют стандартным классификациям антидепрессантов. Они не являются ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), трициклическими антидепрессантами (ТКА) и не селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). Однако большинство из них имеют структурные сходства с СИОЗС. Хотя нетипичные антидепрессанты вызывают меньше побочных эффектов, чем МАОИ и ТЦА, некоторые препараты этого класса более токсичны, чем СИОЗС при передозировке.

Серотонин вырабатывается метаболизмом L-триптофана. Он действует, связываясь с 5-гидрокситриптофановым (5-HT) рецепторами, из которых существует семь типов, дополнительно делящихся на несколько подтипов. В центральной нервной системе (ЦНС) серотонинергические нейроны в основном расположены в стволе мозга и помогают регулировать сон, аффективное поведение, потребление пищи, регуляцию температуры, мигрени, рвоту, сексуальное поведение, ноцицепцию и моторный тонус. В периферической нервной системе серотонин играет роль в регуляции сосудистого тонуса и моторики желудочно-кишечного тракта. Хотя большинство побочных эффектов ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС) являются прямым продолжением фармакологических эффектов серотонина, некоторые агенты обладают уникальной токсичностью, как указано ниже [2].

Все атипичные антидепрессанты ингибируют обратное поглощение биогенных аминов в рамках механизма их действия. Помимо ингибирования обратного захвата серотонина, венлафаксин, девенлафаксин, дулоксетин и милнаципран все подавляют обратное захватывание норадреналина. Бупропион химически характеризуется как моноциклический аминокетон и не похож ни на один другой антидепрессант на рынке. Материнский препарат и его метаболиты оказывают слабое тормозирующее действие на повторное захватывание норадреналина и дофамина, не влияя на обратное захватывание серотонина. Миртазапин является мощным пресинаптическим антагонистом центральных альфа-адренорецепторов (альфа-2>альфа-1), способствующим выделению моноамина. Миртазапин также действует как антагонист на рецепторах 5-HT2 и 5-HT3 . Поэтому считается, что высвобождённый 5-HT оказывает своё влияние преимущественно на5-HT 1-рецепторы.

Многие из атипичных антидепрессантов являются субстратами для цитохрома P450 2D6 (CYP2D6), CYP3A4 и других изоферментов CYP, а некоторые и ингибируют их. Например, венлафаксин и миртазапин являются субстратами для CYP2D6, тразодон и вилазодон — субстратами для CYP3A4, а бупропион ингибирует CYP2D6. Взаимодействия лекарственных препаратов (см. программу лекарственных взаимодействий) могут возникать, когда принимаются другие препараты, которые подавляют метаболизм лекарств или (реже) служат субстратами для одних и тех же изоферментов. Метаболизм отдельных атипичных антидепрессантов и их влияние на метаболизм других препаратов перечислены отдельно (таблица 1 , таблица 2 и таблица 3).

KINETICS —

Атипичные антидепрессанты быстро усваиваются, и все они метаболизируются печёночными ферментами, за исключением милнаципрана  (таблица 1 , таблица 2 и таблица 3). Это вызывает обеспокоенность по поводу взаимодействий лекарственных препаратов (см. программу лекарственных взаимодействий) у пациентов, принимающих другие препараты, ингибирующие или индуцирующие ферменты печеночного цитохрома P450 (CYP). Все препараты этого класса имеют большой объем распространения, что влияет на лечение, как описано ниже. (См. раздел «Управление » ниже.)

Стоит отметить несколько конкретных кинетических вопросов. И бупропион , и венлафаксин имеют активные метаболиты, что продлевает их действие. Венлафаксин метаболизируется в десвенлафаксин через печёночный фермент цитохром 2D6 (CYP2D6); в результате пациенты с нарушением метаболизма CYP2D6 (известными как плохие метаболизаторы) более склонны к повышению уровня лекарств и имеют повышенный риск возможных побочных эффектов. Применение девенлафаксина у таких пациентов снижает такой риск [3]. Бупропион содержит несколько метаболитов с значительной фармакологической активностью (например, гидроксибупропион и треогидробупропион). У них концентрация плазмы и период полураспада, которые примерно вдвое превышают уровень материнского соединения [1].

Хотя кинетика терапевтического дозирования хорошо описана, данные о кинетике передозировки ограничены. Разумно предположить, что при передозировке большинство атипичных антидепрессантов имеют повышенную биодоступность и продлённый период полувыведения, предположительно из-за насыщения метаболических путей [1].

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЕРЕДОЗИРОВКИ

Обзор токсичности — Подавляющее большинство атипичных антидепрессантных отравлений вызывают немедленную токсичность центральной нервной системы (ЦНС), которая бывает лишь от лёгкой до умеренной степени. Важные исключения включают бупропион (который может вызывать возбуждение или судороги) и венлафаксин (который может сопровождаться побочными последствиями на сердце). При обоих этих веществах токсичность часто задерживается. Побочные эффекты отдельных атипичных антидепрессантов обобщены в следующей таблице (таблица 4).

Хотя при передозировке, как правило, безопаснее трициклических антидепрессантов (ТЦА) и ингибиторов моноаминоксидазы (МАОИ), ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС) могут проявлять большую токсичность, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) [1]. В 2015 году атипичные антидепрессанты были связаны с 111 смертями, зарегистрированными в отравительные центры США; SNRI были замешаны в 57 смертях [4]. (См.  «Трициклическое отравление антидепрессантами» и  «Селективное отравление ингибитором обратного захвата серотонина».)

Анамнез — Диагноз атипичной передозировки антидепрессантов основывается в первую очередь на анамнезе проглатывания и соответствующих результатах физического обследования. При сборе анамнеза важно изучить следующее:

●Какой конкретно атипичный антидепрессант был принят и в какой формуле (например, с пролонгированным высвобождением [XR])?

●Сколько было проглочено и когда?

●Употреблялись ли другие наркотики — легальные или запрещённые — или алкоголь?

В случае изменений психического состояния информацию можно получить от сотрудников скорой медицинской помощи, полиции, семьи, друзей, фармацевтов, психиатров и врачей первичной помощи. Подробное описание анамнеза отравленного пациента приводится отдельно. (См.  раздел «Общий подход к отравлению наркотиками у взрослых», раздел «История».)

Физический осмотр — Осмотр отравленного пациента подробно обсуждается отдельно; Здесь рассматриваются заметные результаты у пациентов с атипичным антидепрессантным отравлением. (См.  раздел «Общий подход к отравлению наркотиками у взрослых», раздел «Диагностика отравления».)

У пациентов с острой передозировкой атипичным антидепрессантом наиболее частым явлением является депрессия центральной нервной системы, за важным исключением бупропиона, который может вызывать возбуждение. Тяжёлые серотонинергические эффекты, такие как гипертермия, вегетативная нестабильность и изменение психического состояния, встречаются нечасто, но могут наблюдаться более мягкие симптомы и признаки, такие как тревога, тремор, клонус, тошнота и тахикардия.

Значимые возможные находки у пациентов с атипичным антидепрессантным отравлением включают следующее:

●ЦНС – седация, кома, тремор, судороги, возбуждение

●Сердечно-легочная система — тахикардия, гипертония

●Желудочно-кишечный тракт — болезненность в животе, рвота, диарея

●Нейромышечная — клонус (точнее голеностопная), гиперрефлексия

Важные потенциальные признаки отравления СИОЗС

Токсичность серотонина — Серотониновая токсичность, или серотониновый синдром, — это потенциально угрожающая жизни побочная реакция, вызванная чрезмерным серотонинергическим агонизмом центральных и периферических нервных рецепторов, преимущественно на постсинаптических 5-гидрокситриптаминов1A и 5-гидрокситриптамин2A. Спектр возможных симптомов и признаков, связанных с токсичностью серотонина, широк, а проявления варьируются от доброкачественных до смертельных. Серотониновый синдром подробно рассматривается отдельно. (См.  «Серотониновый синдром (серотониновая токсичность)».)

Серотониновый синдром характеризуется триадой симптомов ЦНС, вегетативной гиперактивностью и нейромышечными аномалиями. В тяжёлых случаях у пациентов наблюдается изменение психического состояния, спутанность сознания, возбуждение или кома. Вегетатные признаки могут включать тахикардию, мидриаз, лабильное артериальное давление и гипертермию. Нервно-мышечные признаки включают тремор, клон, нистагм и гиперрефлексию. Устойчивый клонус голеностопа чаще встречается при токсичности серотонина, чем при других состояниях с схожими клиническими характеристиками, таких как нейролептический злокачественный синдром (НМС) или злокачественная гипертермия. (См.  раздел «Серотониновый синдром (серотониновая токсичность)», раздел «Дифференциальная диагностика».)

Обычно клиническая картина — это быстрое начало (в течение 24 часов), вскоре после начала приёма серотонинергического препарата. Диагноз основывается на наличии характерных клинических признаков у пациента с историей воздействия серотонинергических агентов (таблица 5). Было предложено несколько диагностических критериев для выявления токсичности серотонина; однако ни один из них не был подтверждён в терапевтических клинических сценариях. Мы предлагаем диагностировать серотониновый синдром с помощью правил принятия решений по критериям токсичности Хантера (алгоритм 1) [5]. Если критерии Хантера не выполнены, то серотониновый синдром следует рассматривать как диагноз исключения, а другие этиологии следует исключать. Радиологических или лабораторных анализов для подтверждения диагноза нет. (См.  раздел «Серотониновый синдром (токсичность серотонина)», раздел «Критерии диагностики и диагностики».)

Судороги —  известно, что бупропион и венлафаксин вызывают приступы [3,6-11]. В частности, учитывая высокую частоту судорог после передозировки бупропионов и их судороги могут быть множественными или задерживающимися, врачи должны считать таких пациентов группой высокого риска и тщательно следить за ними [3,6,7,9,12]. (См. «Бупропион» ниже и «Управление» ниже.)

Согласно данным нескольких исследований, активность судорог наблюдается у 21 процента пациентов с передозировка бупропиона с немедленным высвобождением (****IR), 11 процентов — в основном с препаратами с устойчивым высвобождением (SR), и 32 процента с пролонгированным высвобождением (XR) [7-9]. Могут возникать множественные судороги, но статус эпилептики встречается редко. В наблюдательном исследовании передозировок бупропионов XR почти половина пациентов пережила более одного приступа [9].

Приступы, вызванные бупропионом, могут задерживаться в начале. Сообщается, что активность судорог наблюдается до 8 часов (в среднем 3,7 часа), 14 часов (в среднем 4,3 часа) и 24 часа (в среднем 7,3 часа) после передозировки IR, SR и XR соответственно [7-9,12]. Пациенты, у которых развиваются судороги, обычно проявляются другие физические признаки, указывающие на токсичность, такие как возбуждение, тремор или тахикардия. Однако судороги случались у пациентов без признаков или симптомов токсичности ЦНС [7-9].

При передозировке венлафаксин связан с более высокой частотой судорог по сравнению с большинством других антидепрессантов. В проспективном когортном исследовании 2003 года судороги возникали примерно у 14 процентов передозировок венлафаксина и чаще, чем у пациентов, передозировавших СИОЗС или трициклическими антидепрессантами (ТЦА). Все пациенты, испытывавшие судороги, вызванные передозировкой венлафаксина, принимали 900 мг и более [10]. В ретроспективном исследовании венлафаксина в ретроспективном центре отравления большинство пациентов, у которых развились приступы, приняли препарат с устойчивым высвобождением и получили один приступ [13]. Хотя большинство приступов возникают вскоре после проглатывания, рекомендуется провести значительный период наблюдения. (См. раздел «Расположение » ниже.)

Вилазодон также ассоциируется с судорогами, особенно у детей. В системном обзоре всех рецензируемых публикаций по отравлению вилазодоном шесть из восьми детей (от 19 месяцев до 3 лет), обращавшихся с эксплоративными приёмами, испытали судороги [14]. Из них двое имели статус эпилептики, а один сообщил о «множественных приступах». (См. раздел «Педиатрические соображения » ниже.)

Механизмы, вызывающие судороги у пациентов с атипичной передозировкой антидепрессантов, остаются плохо изученными [3]. Некоторые исследователи считают, что механизмы могут связаны с увеличением активности оксидоксидсинтазы азота (NOS) или частичным агонизмом на рецепторе5-HT 1A [15].

Продление интервала QTc — Длительный интервал QTc (>500–550 мсек) предрасполагает пациента к торсаду пуэнтов (TdP), угрожающей жизни дисритмии. Удлинение интервала QTc, вызванное лекарствами, может происходить при нетипичной передозировке антидепрессантами. Продление QTc не является уникальным для атипичных антидепрессантов и было зафиксировано для различных психотропных препаратов, включая антипсихотики первого поколения, новые антипсихотики, ТКА и некоторые СИОЗС [16,17]. (См.  «Отравление антипсихотическими препаратами первого поколения » и  «Отравление антипсихотическими препаратами второго поколения» и  «Трициклическое отравление антидепрессантами» и  «Селективное отравление ингибитором обратного захвата серотонина».)

Трудно сделать выводы о риске продления QTc у новых антидепрессантов без СИОЗС, поскольку продление QTc многофакторно: интервал QTc может зависеть от различных факторов, включая генетику, сердечно-сосудистые заболевания, возраст, женский пол, нарушения электролитов, сопутствующие лекарства и частоту сердечных сокращений. Предыдущие эпизоды TdP, брадикардии или частые преждевременные сокращения желудочек также могут увеличить риск TdP, если интервал QTc длительный.

Хотя дулоксетин безопасен для большинства пациентов, продление QTc может наблюдаться редко при передозировке и у пациентов, подверженных развитию приобретённого синдрома длинного QT [17,18]. Пролонгация QTc — это наиболее распространённая аномалия электрокардиограммы (ЭКГ) при передозировках тразодоном, возникающая при 12 процентах воздействия однокомпонентного тразодона , зарегистрированных в Национальной системе данных о отравлениях (NPDS) [19]. При терапевтических дозах бупропион не продлевает интервал QTc, и в некоторых исследованиях было установлено, что он снижается. Однако при передозировке, особенно при приёме с другими препаратами для продления QT, бупропион может продлить интервал QTc [20,21]. (См. «Дулоксетин» ниже, «Тразодон » ниже, «Бупропион » и  «Приобретённый синдром длинного QT: клинические проявления, диагностика и лечение».)

ТОКСИКОЛОГИЯ СПЕЦИФИЧЕСКИХ АГЕНТОВ

Бупропион — Бупропион — это моноциклический антидепрессант, структурно похожий на амфетамина и подавляющий обратное поглощение дофамина и норадреналина. ** **Бупропион был одобрен для использования в США в качестве антидепрессанта в 1986 году, но был снят с рынка из-за высокой частоты судорог при терапевтических дозах. В 1989 году он был вновь введён с более низкой рекомендуемой максимальной дозой 450 мг/день [1]. Бупропион имеет узкий терапевтический запас, и несколько серий случаев сообщают, что судороги могут возникать при дозах всего 600 мг [7-9,12]. Хотя приступы обычно самоограничены, в одной серии случаев примерно половина пациентов, перенесших судороги после передозировки бупропиона с пролонгированным высвобождением (XR), пережили более одного приступа [9]. Статус эпилептический был зарегистрирован после очень крупного употребления [22]. Сообщалось о рекреационном неправильном использовании бупропиона при носовой инсуфлляции, и он может вызывать побочные эффекты, похожие на пероральную передозировку, включая тахикардию пазуха , судороги, тремор и возбуждение [23].

При передозировке бупропион часто вызывает сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как тахикардия и гипертония [7,11,24]. Значительная сердечная токсичность, такая как остановка сердца, желудочковая тахикардия, кардиогенный шок, гипотензия и удлинение интервалов QRS или QTc иногда отмечаются [20-22,25]. Существуют споры относительно оптимального лечения кардиотоксичности бупропионов, особенно удлинения интервала QRS, поскольку механизм кардиотоксичных эффектов отличается от трициклических антидепрессантов, которые вызывают блокаду натриевого канала и улучшаются при лечении бикарбонатом натрия . Например, ретроспективное исследование 13 взрослых с передозировкой бупропиона и удлинением интервала QRS показало, что щелочение сыворотки бикарбонатом натрия не сужало значительный интервал QRS и не улучшило гемодинамику [25].

Есть некоторые доказательства in vitro свидетельствуют, что бупропион является слабым блокатором быстро задерживаемых каналов выпрямителя (IKr), что может привести к удлинению QTc, хотя этот эффект, по-видимому, менее значим по сравнению с другими антидепрессантами. Бупропион может продлить интервал QTc после передозировки, особенно при приеме вместе с другими препаратами, продлевающими QT. Обзор передозировок бупропионов показал, что среднее значение QTc у пациентов с приступом (средняя продолжительность 482 миллисекунды [мс]; диапазон 389–681 мс) было больше, чем у тех, у кого не было (среднее 454 мс; диапазон от 252 до 624 мс) [26]. Однако не удалось определить порог QTc, выше которого происходят судороги.

В ретроспективном обзоре случаев из Национальной системы данных о отравлениях США (NPDS), связанных с передозировкой подростками с депрессией, бупропион был замечен во всех восьми смертях, зарегистрированных за период исследования [24]. Кроме того, передозировка бупропионов чаще, чем селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС), вызывала тахикардию (84 против 60 процентов), рвоты (25 против 21 процента), нарушений сердечной проводимости (20 против 17 процентов), возбуждения (20 против 12 процентов), судорог (27 против 9 процентов) и галлюцинаций (29 против 4 процентов). В другом ретроспективном обзоре NPDS среди взрослых с передозировками бупропионов одним препаратом наличие судороги или расширения QRS было связано с повышенным риском необходимости поддержки вазопрессора или наличие желудочковой дисритмии, травмы миокарда или остановки сердца [27]. Наличие судорог было тесно связано с нежелательными сердечно-сосудистыми событиями; Даже один приступ был независимо связан, и эффект был значительно выше в случаях множественных судорог или статуса эпилептики.

Стоит отметить, что химические структуры бупропиона, эритрогидробупропиона и треогидробупропиона схожи с амфетамином, что может приводить к перекрёстной реакции с антителами, используемыми в иммуноанализах скрининга лекарств мочи [28]. (См.  «Тестирование на наркотики в моче».)

Продолжительность наблюдения вызывает споры, поскольку отсроченные приступы и сердечные события могут возникать до 28 часов после приема бупропиона [8,9,29]. Наличие адренергичных находок может быть полезно для скрининга на задерживающиеся события, поскольку бупропион структурно похож на амфетамины. Например, ретроспективное исследование 216 пациентов с проглатыванием бупропиона показало, что все 41 пациент с развитыми судорогами, гипотензией или дисритмией были тахикардией в течение восьми часов после поступления в ЭД [29]. У пяти пациентов с отсроченной токсичностью у большинства пациентов тахикардия появилась в течение 30 минут после поступления в ЭД, а у одного — в течение пяти часов. (См. раздел «Расположение » ниже.)

Венлафаксин — Венлафаксин был введён в 1994 году, и его применение увеличилось, особенно у пациентов, которые недостаточно реагируют на СИОЗС. При терапевтическом применении он сопровождается рядом побочных эффектов, включая тахикардию, повышение артериального давления, головную боль, головное кружение и сухость во рту. При передозировке наиболее распространёнными побочными эффектами являются тахикардия, вялость, гипотензия, возбуждение, нарушения сердечной проводимости и дыхательная депрессия [13]. Описаны продление QT, удлинение QRS, судороги и токсичность серотонина. У пациентов, передозировавших венлафаксином, наблюдается более высокая частота судорог и дисритмий по сравнению с большинством других антидепрессантов [30]. ** **Передозировка венлафаксином осложнялась частыми судорогами (14 процентов в одной серии) [10], чаще, чем при передозировке СИОЗС или трициклического антидепрессанта (TCA) [1]. Судороги могут быть вызваны блокадой обратного захвата дофамина, хотя механизм изучен плохо [13].

В смертельных случаях передозировки венлафаксина наиболее частыми причинами являются желудочковая дисритмия и остановка сердца. Сообщалось о смертях из-за дисфункции левого желудочка и кардиогенного шока, предположительно из-за повреждения миокарда, вызванного катехоламином [31,32].  Исследования на животных моделях сообщают о том, что венлафаксин является мощным блокатором натриевого канала в сердце, что вызывает длительные интервалы QRS [33]. Метаболический ацидоз (например, постикталь) может усугублять кардиотоксичность, увеличивая долю ионизированного препарата и, следовательно, значительно увеличивая связывание с натриевыми каналами [34]. Изменённая кинетика и тяжёлые клинические проявления могут быть связаны с полиморфизмом цитохрома 2D6 (CYP2D6) [35].

Гипогликемия была зарегистрирована после передозировки венлафаксина ; Уровень глюкозы в крови может коррелировать обратно с проглотённой дозой [36]. Наличие гипогликемии связано с повышенным риском судорог. Хотя механизм неясен, предполагается снижение печёночного глюконеогенеза, увеличение периферического усвоения глюкозы и чувствительность к инсулину [37,38].

Дулоксетин — Дулоксетин — это двойной ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI), впервые обнаруженный в 1986 году. Впоследствии он был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2004 году под брендом Cymbalta для использования у взрослых с тяжёлым депрессивным расстройством, диабетической периферической невропатией и рядом других расстройств.

У пациентов с передозировкой дулоксетина наиболее частыми выявленными эффектами являются лёгкая гипертония, тахикардия и/или токсичность серотонина; последнее происходит примерно с частотой, сопоставимой с другими ингибиторами обратного захвата серотонина [18]. Могут возникать желудочно-кишечные симптомы и депрессия центральной нервной системы (ЦНС), но обычно это связано с соеданием с другими веществами [18,39,40]. Продление QTc было зарегистрировано в нескольких случаях [18].

Десвенлафаксин — Десвенлафаксин — это мощный СИОЗН, одобренный в США и Австралии для лечения тяжёлого депрессивного расстройства в 2008 году [16,41].  Десвенлафаксин коммерчески доступен в виде XR-формулы синтетической сукцинатной соли [42]. Десвенлафаксин является основным активным метаболитом материнского препарата венлафаксина [43].

Последствия передозировки девенлафаксином обычно лёгкие. В серии из 182 острых передозировок девенлафаксином тахикардия была частой (39 процентов), но судороги и продление QTc не наблюдались, и только один пациент соответствовал критериям токсичности серотонина [43]. Когда это произошло, депрессия ЦНС была лёгкой. В целом, риск значительных эффектов при передозировке, по-видимому, ниже по сравнению с венлафаксин [43].

Хотя десвенлафаксин , по-видимому, не связан с продлением QTc, дефицит отчётов о случаях может быть связан с коротким временем его доступности [42].  В предмаркетинговых исследованиях четыре пациента сообщили о продленении QT, а один пациент испытал дисритмию (n = 4158); однако различия в длительности интервалов QTc между 1492 пациентами, получающими десвенлафаксин, и 984 пациентами, получающими плацебо, не было выявлено.

Миртазапин — Миртазапин — это атипичный антидепрессант, способствующий высвобождению норадреналина и серотонина. Он отличается от других часто назначаемых антидепрессантов и структурно связан с миансерином — тетрациклическим антидепрессантом. Миртазапин антагонизирует рецепторы5-HT 2 и 5-HT3 , что приводит к большей стимуляции рецептора 5-HT1 серотонином. Кроме того, миртазапин является мощным пресинаптическим антагонистом центральных альфа-адренорецепторов (альфа2>альфа1) [1,44].

Депрессия ЦНС является основным побочным эффектом миртазапина при передозировке. Кроме седации, серьёзных последствий не сообщалось, а относительная безопасность препарата при передозировке схожа с СИОЗС. В исследовании приема миртазапина с одним препаратом 41 из 89 пациентов (46 процентов) имел шкалу комы Глазго (GCS)** **от 9 до 14, и ни у кого не было GCS ниже 9 [44,45]. Медианное время достижения минимального GCS для этих 41 пациента составляло 3 часа. Пациенты, принимавшие дозы более 1000 мг, чаще испытывали снижение уровня GCS. В той же серии у 33 процентов пациентов была синусовая тахикардия, а у некоторых наблюдалась лёгкая гипертензия. Побочные сердечные эффекты, включая удлинение интервалов QRS или QTc, не наблюдались.

Milnacipran — Milnacipran — это SNRI, используемый для лечения фибромиалгии [46]. ** **Механизм, с помощью которого милнаципран блокирует боль, остаётся неясным. Сообщалось о токсичности серотонина, но только у пациентов, принимающих милнаципран вместе с другими серотонинергическими препаратами или после передозировки. Описаны редкие дерматологические реакции, включая морбиллиформную сыпь и синдром Стивена-Джонсона [47,48]. Хотя данных мало, продление QTc не было зафиксировано в исследованиях безопасности.

Тразодон — Тразодон был одобрен FDA для лечения депрессии и часто используется вне инструкции для лечения бессонницы. Тразодон обладает уникальной фармакологией, поскольку он является смешанным агонистом/антагонистом при различных серотониновых рецепторах (постсинаптических серотониновых 5-HT2A и 5-HT2C), слабо ингибирует обратное захват серотонина пресинаптического серотонина и ингибирует постсинаптические альфа-адренергичные рецепторы и гистамин-рецепторы H1 [49-51].

У пациентов с передозировкой тразодона наиболее часто сообщаемым проявлением является лёгкая или умеренная депрессия ЦНС (например, седация, кома). Другие токсичности включают удлинение QTc, дисритмии, остановку дыхания, гипотензию, тахикардию, рвоту и приапизм, хотя большинство пациентов выздоравливаются без происшествий [19,52,53]. Передозировка редко бывает смертельной. В двух исследованиях (57 пациентов) употребления до 6400 мг не приводили к летальности [52,53]. При смертельном, изолированном, намеренном проглатывании тразодона у пациента развилась торсада пуантов, полная блокада атриовентрикулярной блокады и множественная органная недостаточность; концентрация в сыворотке составляла 25 мкг/мл (устойчивые концентрации с рекомендуемыми дозами примерно 1–3 мкг/мл) [52,54]. Сочетание тразодона с этанолом или другими препаратами может быть смертельным; Исследование 49 пациентов показало, что 9 (18 процентов) умерли [52].

Нефазодон — Нефазодон является структурным аналогом тразодона [50,55]. Нефазодон антагонизирует и понижает регуляции постсинаптических серотониновых 5-HT2A рецепторов, слабо ингибирует обратное захват пресинаптического серотонина и норадреналина, а также имеет мало или отсутствует сродство с альфа-адренергическими, холинергическими, дофаминовым D2 и гистаминовыми H1-рецепторами [55-57].

Нефазодон , по-видимому, обладает широким терапевтическим индексом [55,58]. В исследовании в отравительном центре США (преимущественно ретроспективном) с 1338 случаями отравления нефазодоном (исключая совместные случаи), наиболее распространёнными клиническими эффектами были сонливость (17 процентов), тошнота (10 процентов), головокружение (9 процентов) и рвота (8 процентов) [59]. Наиболее потенциально серьёзными клиническими симптомами были гипотензия (2 процента) и брадикардия (1 процент). Ни одному из пациентов не требовалась интубация, искусственная вентиляция или вазопрессоры; и смертей не произошло. Клинические эффекты обычно начинались в течение одного-четырёх часов после приема и проходили в течение 8–24 часов. Попытка самоубийства подозревалась у 35 процентов, включая одного пациента, который принял 13 500 мг. В ретроспективном исследовании 12 пациентов с преднамеренным или случайным приемом нефазодона (средняя доза 4594 мг, максимальная 12 500 мг) никто не испытывал судорог, длительный QTc или дисритмий и не требовал управления дыхательными путями или вентиляционной поддержки [60].

Нефазодон также связан с повреждением печени и недостаточностью печени у нескольких пациентов [61].

Вилазодон — Вилазодон является мощным ингибитором обратного захвата серотонина и частичным агонистом на рецепторах 5HT-1A [62]. Вилазодон обладает в 30 раз большей потенцией для ингибирования обратного захвата серотонина, чем СИОЗС-флуоксетин, а также селективностью для ингибирования обратного захвата норадреналина и дофамина, сопоставимой с флуоксетином.  Этот уникальный двойственный механизм вилазодона в неклинических исследованиях показал повышение уровня серотонина [63].

При передозировке вилазодон может вызывать ряд побочных эффектов. Согласно ретроспективному обзору воздействия вилазодона, включая 1734 случая изолированного проглатывания, зарегистрированных в Национальную систему данных о отравлениях США, наиболее частыми признаками токсичности были сонливость (20 процентов), рвота (14 процентов), тахикардия (11 процентов) и возбуждение (10 процентов) [64]. Основываясь на рассмотренных данных, авторы пришли к выводу, что серотониновый синдром часто встречается после передозировки вилазодона. (См.  «Серотониновый синдром (серотониновая токсичность)».)

Сообщения о детских проглатываниях описывают сонливость, синусовую тахикардию, судороги и серотонинергические симптомы [14,64-68]. В одном из ретроспективных исследований доля детей, поступивших в медицинское учреждение, соответствуетВоздействие вилазодона на крыло было значительно выше, чем на других СИОЗС. Кроме того, воздействие вилазодона с одним веществом приводило к значительно более высокой доле основных (4,9 процента) и умеренных (20,3 процента) результатов по сравнению с употреблением других СИОЗС [67]. Среди детей с передозировкой вилазодона наиболее распространёнными симптомами были сонливость/вялость (33,9 процента), рвота (29,2 процента), тахикардия (11,9 процента) и возбуждение (10,9 процента), все из которых развивались в большей доле, чем у детей, принимавших другие СИОЗС [67].

Системный обзор рецензируемой литературы о отравлении вилазодоном выявил возможные серьёзные побочные эффекты [14]. Маленькие дети находятся в группе особенно высокого риска и могут развить угрожающую жизни токсичность после небольших глотаний. В этом обзоре все дети (от 19 месяцев до 3 лет) проявили симптомы при обращении, при этом наиболее распространёнными признаками были изменения в психическом состоянии, рвота, тахикардия и судороги. Четверо из восьми детей прошли эндотрахеальную интубацию в отделении неотложной помощи, и у шести развились судороги. Ретроспективный анализ данных, предоставленных в отравляющие центры США, показал, что серьёзные эффекты, такие как кома, галлюцинации и судороги, наблюдались у маленьких детей (в возрасте <6 лет), принимавших дозы до 10 мг [69]. Поскольку начальная доза вилазодона обычно составляет 10 мг, у детей могут наблюдаться серьёзные клинические эффекты после приема всего одной таблетки.

Хотя сердечные эффекты обычно не описываются после приема вилазодона , существует случай 15-летнего пациента, который принял 780 мг и продемонстрировал продление QRS, которое коррекцировалось введением бикарбоната натрия [70]. Возможно, разумно следить за пациентами на предмет сердечных повреждений, особенно у тех, кто находится в критическом состоянии, после больших проглотков.

Вортиоксетин — Вортиоксетин — это антидепрессант с мультимодальным действием. В частности, он ингибирует пресинаптическое обратное поглощение серотонина и является мощным антагонистом на рецепторах серотонина 5-HT3, более слабым антагонистом на рецепторах 5-HT7 и 5-HT1D, частичным агонистом на рецепторах 5-HT1B и полным агонистом при рецепторах 5-HT1A [71-73]. Последующие фармакодинамические эффекты включают повышение уровня серотонина, ацетилхолина, дофамина и норадреналина в определённых областях мозга [74].

Информация о токсичности при передозировке вортиоксетина ограничена и основана на клинических испытаниях, в которых испытуемые случайно или намеренно принимали дозы до 75 мг. Прием вортиоксетина в дозе от 40 до 75 мг сопровождался повышенной частотой тошноты, дискомфорта в животе, диареи, ворита, покраснения и сонливости [75].

ДИАГНОЗ —

Диагноз ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС) или атипичного антидепрессантного отравления ставится на основе истории проглатывания и последовательных результатов обследования. Концентрации препаратов в сыворотке недоступны и поэтому не помогают в остром лечении отравленного пациента. Изолированное отравление СИОЗН обычно вызывает лёгкие симптомы. Однако крупные глотания могут привести к депрессии центральной нервной системы (ЦНС), судорогам и нарушениям сердечной проводимости.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА —

За исключением венлафаксина и бупропиона, значительная токсичность при изолированных приемах атипичного антидепрессанта встречается редко. Если пациент с подозрением на атипичное антидепрессантное отравление находится в коме или в критическом состоянии, следует исследовать наличие коингестантов или альтернативных причин. Подход к таким пациентам рассматривается отдельно. (См.  «Начальное лечение тяжело больного взрослого с неизвестной передозировкой» и  «Подход к ребёнку с оккультным токсичным воздействием» и  «Ступор и кома у взрослых».)

Стоит отметить, что многие атипичные антидепрессанты относительно новы, и за этим могут появляться дополнительные препараты. Опубликованные исследования, описывающие эффекты острой передозировки этих новых препаратов, редки, а проявления и связанные с ними риски остаются неясными. Мы рекомендуем проконсультироваться с медицинским токсикологом или в центре отравления при лечении таких пациентов. (См. раздел «Дополнительные ресурсы » ниже.)

ЛАБОРАТОРНАЯ ОЦЕНКА —

Определённые концентрации атипичных антидепрессантов в сыворотке недоступны и не помогают в острой терапии отравленного пациента. В условиях применения ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина (SNRI) или атипичной передозировки антидепрессантов обычно проводят следующие диагностические исследования:

●Использование глюкозы пальцев, чтобы исключить гипогликемию как причину любых изменений психического состояния

●Электрокардиограмма (ЭКГ) для оценки удлинения QRS, QTc и других нарушений проводимости

●Концентрации ацетаминофена и салицилатов для исключения этих распространённых коингестантов

●Тест на беременность у женщин репродуктивного возраста

●Электролиты в сыворотке для оценки ацидоза и аномалий электролитов, которые могут усиливать нарушения сердечной проводимости

У пациентов с гипертермией, скованностью мышц или другими симптомами, вызывающими токсичность серотонина, может потребоваться более широкая лабораторная оценка, так как у этих пациентов может развиться острая травма почек, острое поражение печени, рабдомиолиз и рассеянное внутрисосудистое свертывание. (См.  раздел «Серотониновый синдром (серотониновая токсичность)», раздел «Лабораторная оценка».)

УПРАВЛЕНИЕ

Обзор — Приведена сводная таблица для облегчения экстренного управления атипичным антидепрессантным отравлением (таблица 6). Поскольку большинство приемов атипичных антидепрессантов, включая ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина (СИОЗС), вызывают минимальную токсичность, лечение должно сосредоточиться на поддерживающем уходе и избегании вредных вмешательств.

Лечение препаратом, механизм которого включает серотониновый агонизм (таблица 5), следует избегать, чтобы минимизировать риск серотониновой токсичности. Аналогично, следует избегать препаратов, которые могут продлить интервал QTc (таблица 7).

Деконтаминация желудочно-кишечного тракта активированным углем может быть назначена пациенту, который обратился в течение одного-двух часов после приема. (См. раздел «Роль желудочно-кишечной дезинфекции » ниже.)

Гипотензия и судороги были cО, после передозировки венлафаксином и бупропионом , и оба привели к дисритмиям и нескольким смертям. Факторы риска приступов должны быть выявлены, включая анамнез судорог, травмы головы, полифармации, поражения центральной нервной системы (ЦНС) и сопутствующее злоупотребление или отмену веществ. (См.  раздел «Оценка и лечение первого приступа у взрослых», раздел «Причины приступов».)

Экстракорпоральные методы удаления, такие как гемодиализ, не играют роли в лечении атипичного антидепрессантного отравления из-за большого распространения этих препаратов. (См.  раздел «Усиленное устранение ядов», раздел «Экстракорпоральное удаление».)

Токсичность серотонина — Пациенты, у которых появляются признаки серотониновой токсичности, требуют тщательного обследования и лечения, которое начинается с отказа от серотонинергических препаратов. Клинические результаты, диагностика и лечение токсичности серотонина подробно рассматриваются отдельно, а экстренная диагностика и лечение изложены в сопроводительной таблице (таблица 8). (См.  «Серотониновый синдром (серотониновая токсичность)».)

Пациенты с выраженной токсичностью серотонина должны подвергаться агрессивному лечению, включая седацию бензодиазепинами и поддерживающий уход. Гипертермию изначально лечат внешним охлаждением, но таким пациентам часто требуется нервно-мышечный паралич и механическая вентиляция вентиляций. Пациенты с лёгкими и умеренными симптомами обычно улучшаются спустя 24–48 часов после воздержания воздействия возбуждённого препарата.

Судорога — Для пациента, активно испытывающего приступы после атипичного отравления антидепрессантами, лечение бензодиазепинами (например, диазепам, лоразепам) является первой линией терапии. Вторая линия терапии может включать барбитураты, такие как фенобарбитал и пентобарбитал. Однако у пациентов с рефрактерными судорогами может потребоваться интубация трахеи для защиты дыхательных путей и вентиляции. Пропофол успешно используется для лечения судорог, вызванных передозировкой антидепрессантами, которые являются рефрактерными к терапии бензодиазепинами и барбитуратами, а также может применяться как индукционный препарат для быстрой интубации последовательности (RSI) [3]. (См.  «Начальное лечение тяжело больного взрослого с неизвестной передозировкой», раздел «D»: инвалидность и неврологическая стабилизация » и  «Конвульсивный эпилептический статус у взрослых: лечение».)

Для лечения пациентов с активными судорогами начальная доза диазепама составляет 5–10 мг внутривенно (внутривенно), вводится каждые 5–10 минут (дети старше 5 лет: 1–2 мг; дети младше 5 лет: 0,2–0,5 мг). Начальная доза лоразепама составляет 1–2 мг внутривенно/внутривенно, вводится каждые 5–10 минут (детям 0,04 мг/кг).

Если для пациента с приступом требуется RSI, предпочтительно использовать недеполяризующий нейромышечный блокатор с короткой продолжительностью действия, например рокуроний. Может потребоваться мониторинг электроэнцефалографии (ЭЭГ) у постели постели для определения дальнейшей активности судорог у седативного и парализованного пациента, который ранее имел судороги. (См.  «Быстрая последовательность интубации у взрослых для неотложной медицины и интенсивной помощи».)

Сердечная токсичность — Все пациенты с атипичным антидепрессантным отравлением должны пройти электрокардиограмму (ЭКГ) в рамках первоначальной оценки и оставаться на кардиологическом мониторинге во время наблюдения для лечения острой передозировки в отделении неотложной помощи или больнице. Хотя при нетипичной передозировке антидепрессантов необычно, сердечная токсичность, проявляющаяся в виде желудочковой дисритмии, может возникать в результате блокады натриевых каналов или удлинения интервала QTc.

Признаки блокады натриевого канала — Пациентов с передозировкой атипичного антидепрессанта, вызывающего сердечную блокаду натриевого канала (в основном венлафаксина), следует обследовать с помощью серийных ЭКГ. Пациенты, испытывающие приступы после такой передозировки, должны проходить стандартную противоэпилептическую терапию, как указано выше.

Надёжные признаки блокировки натриевого канала включают следующее:

●Удлинение комплекса QRS ≥120 мсек

●Конечная волна R 3 мм и более в свинцовом aVR

●Отношение конечной волны R к S-волне — 0,7 и более в свинцовом aVR

У пациентов с признаками, указывающими на блокаду натриевого канала, ЭКГ следует контролировать не реже раз в час, а пациенту следует лечить внутривенными болюсами бикарбоната натрия. Доза бикарбоната натрия составляет от 1 до 2 мЭкв/кг (обычно 50–100 мЭк для взрослого человека). Дозы могут повторяться по необходимости, пока интервал QRS не сузится или pH крови не достигнет 7,55. Дополнительные детали о том, как вводить бикарбонат натрия при этом показании, приведены отдельно. (См.  раздел «Трициклическое антидепрессантное отравление», раздел «Бикарбонат натрия для сердечно-сосудистого отравления».)

В исследованиях на животных гипертонический физиологический раствор оказывает терапевтические эффекты, схожие с бикарбонатом натрия. Если pH крови достигает 7,55, но у пациента продолжаются признаки сердечно-сосудистой токсичности, такие как удлинение QRS или желудочковая дисритмия, можно ввести гипертонический физиологический раствор (3 процента хлорида натрия) 100–200 мл внутривенного болюса.

Если сердечная токсичность сохраняется несмотря на лечение бикарбонатом натрия, лидокаин может быть полезен. Лидокаин — это антиаритмик типа 1b, который подавляет быстрые натриевые каналы. Хотя использование лидокаина для лечения блокады натриевого канала может показаться нелогичным, лидокаин довольно быстро диссоциируется от сердечных натриевых каналов и, как считается, вытесняет агенты с менее благоприятными свойствами связывания. Лидокаин доказал свою эффективность при отравлении трициклическими антидепрессантами (TCA) [76]. При токсичности бупропионов задержка сердечной проводимости обусловлена ингибированием межклеточной связи, а не блокадой, и может не реагировать на обработку бикарбонатом натрия [77].

Удлинение интервала QTc — Длительный интервал QTc (>500–550 мс) предрасполагает пациента к торсаду пуэнтов (TdP), угрожающей жизни дисритмии. Продление QTc может происходить при передозировке дулоксетина или бупропиона , а также у других отравленных пациентов, склонных к развитию приобретённого синдрома длительного QT. (См. 'Продление интервала QTc' выше и "Приобретённый синдром длинного QT: клинические проявления, диагностика и лечение".)

Если начальная ЭКГ у пациента с нетипичной передозировкой антидепрессантов показывает длительный интервал QTc, следует провести серийные ЭКГ. Частота последовательных ЭКГ зависит от тяжести отравления. Если пациент обращается с незначительным проглатыванием и лёгкими симптомами, при норме может быть достаточно одного дополнительного ЭКГ. Разумно повторять ЭКГ каждые два-четыре часа у пациентов с интервалом QTc >500 мсек, пока не будет обнаружено клиническое улучшение.

Немедленная несинхронизированная электрическая дефибрилляция показана у пациентов с гемодинамически нестабильным TdP. У сознательного пациента перед кардиоверсией может быть проведено кратковременное испытание медицинской терапии. Сульфат магния — это первостепенная медицинская терапия для лечения и профилактики TdP, и его следует назначать любому пациенту с острым отравлением атипичным антидепрессантом, связанным с интервалом QTc 550 мсек и более. Сульфат магния 2 г следует вводить внутривенно (внутривенно) в течение двух минут пациентам с опасными для жизни аритмиями. У пациентов с QTc >550 мсек, которые в остальном имеют гемодинамическую стабильность, сульфат магния 2 г внутривенно может вводиться в течение 20 минут при тщательном мониторинге. Кроме того, следует корректировать гипокалиемию или гипокальциемию. Управление длительным QTc подробно рассматривается отдельно. (См.  «Приобретённый синдром длительного QT: клинические проявления, диагностика и лечение».)

Роль деконтаминации желудочно-кишечного тракта — Основными формами деконтаминации желудочно-кишечного тракта, используемых для лечения пациентов с атипичным антидепрессантным отравлением, являются активированный уголь (AC) и промытие всей кишки (WBI). Одна доза AC — 1 г/кг (типичная взрослая доза — 50 г) может быть введена пациенту, который обращается в течение одного-двух часов после приема. AC **не** следует назначать пациентам с риском аспирации, например, с рвотой или изменённым психическим состоянием. Интубация трахеи **не** должна проводиться исключительно с целью введения переменного тока. WBI означает введение осмотически сбалансированного раствора электролита полиэтиленгликоля для индукции жидкого кала и механического промывания таблеток или таблеток из желудочно-кишечного тракта. Общее использование AC и WBI при отравлении рассматривается отдельно. (См.  разделы «Деконтаминация желудочно-кишечного тракта отравленного пациента», раздел «Активированный уголь » и  «Желудочно-кишечная дезактивация отравленного пациента», раздел «Промывка полного кишечника».)

Поскольку наиболее часто назначаемые формулы венлафаксина и бупропиона являются препаратами с пролонгированным высвобождением (XR), деконтаминация желудочно-кишечного тракта, скорее всего, будет эффективна даже при задержке появления на несколько часов после приема. Одна доза AC, за которой следует WBI, может рассматриваться для значительной передозировки устойчивого или XR-препарата токсичного препарата, главным образом бупропиона или венлафаксина. Однако при передозировке венлафаксина и бупропиона пациенты подвержены риску судорог, и при принятии решения о проведении деконтаминации желудочно-кишечного тракта необходимо учитывать риск аспиации. Кроме того, хотя WBI может повышать уровень очистки, существует мало данных, подтверждающих повышение заболеваемости или смертности. WBI может быть назначен, если пациент обратится рано после потенциально опасного для жизни проглатывания, при условии, что психическое состояние пациента на данный момент находится в норме.

Сердечно-сосудистый коллапс — Сердечно-сосудистый коллапс у пациентов с атипичным отравлением антидепрессантами встречается редко. Помимо стандартных реанимационных методов, липидная эмульсия — новая терапия, считается, эффективная за счёт извлечения липиднорастворимых препаратов из тканей, — успешно использовалась для восстановления кровообращения у пациента, пережившего судорожную активность и сердечно-сосудистый коллапс из-за передозировки бупропиона и ламотриджина [78]. По возможности рекомендуем проконсультироваться с медицинским токсикологом или отравительным центром перед началом лечения липидной эмульсией. Отдельное обсуждение липидной эмульсии при отравлении, включая информацию о дозировке. (См.  раздел «Отравление блокаторами кальциевых каналов», раздел «Липидная эмульсионная терапия».)

Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) успешно применялась в нескольких случаях сердечно-сосудистой недостаточности из-за бупропиона [79,80] и передозировки венлафаксином [81,82]. Если она доступна, ЭКМО может быть важным вариантом лечения пациентов с рефрактерным кардиошоком, поскольку токсичность лекарств, скорее всего, проходит через несколько дней.

РАСПОЛОЖЕНИЕ —

После намеренной передозировки атипичными антидепрессантами пациенты с выраженными осложнениями (например, тяжёлый серотониновый синдром, желудочковая дисритмия, судороги) попадают в отделение интенсивной терапии. Пациенты без значимых клинических осложнений, но у которых электрокардиограмма (ЭКГ) проявляется при нарушениях, таких как удлинение интервала QT, принимаются в отделение с кардиологическим мониторингом.

Большинство пациентов с атипичным приемом антидепрессантов могут быть медицински допущены к психиатрическому обследованию, если после шести часов наблюдения симптомы не проходят и не имеют изменений ЭКГ, связанных с передозировкой. ** **Требуется более тщательное наблюдение для пациентов, у которых употребление включает одно из следующих факторов:

●Формулы с пролонгированным или пролонгированным высвобождением (XR)

●Препараты, связанные с отсроченными приступами, такие как бупропион или венлафаксин [13]

●Препараты, связанные с кардиотоксичностью, такие как бупропион или венлафаксин

Отсроченные кардиологические и неврологические токсичности после передозировки бупропиона и венлафаксина хорошо описаны. Такая токсичность, по-видимому, обусловлена медленным всасыванием из кишечника из составов с устойчивым высвобождением (SR) или пролонгированным высвобождением (XR). По этой причине рекомендуется принимать пациентов с такими приемами на более длительный период наблюдения (обычно достаточно 24 часа) с кардиологическим мониторингом, особенно если состав препарата неизвестен. Эти пациенты обычно нуждаются в значительных ресурсах, поскольку часто возникает серьёзная токсичность (например, судороги, дисритмии), и их часто госпитализируют в отделения интенсивной терапии [83].

Для бессимптомного пациента с нормальным пульсом после приема бупропиона и без коингестии, способной маскировать тахикардию (например, бета-адренергичного антагониста), более короткое наблюдение — восемь часов — является разумной альтернативой [29]. Пациент, у которого развивается тахикардия или проявляет симптомы, такие как треморь или тревога, во время наблюдения, должен быть госпитализирован для более длительного наблюдения.

ПЕДИАТРИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ —

Дети могут иметь повышенный риск токсичности после приема атипичных антидепрессантов. Согласно многочисленным случаям детских контактов, наблюдаемые симптомы схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Например, в ретроспективной серии случаев непреднамеренного приема бупропиона у детей ≤6 лет, наиболее распространённые клинические эффекты, зарегистрированные в Национальной системе данных о отравлениях, включали тошноту/рвоту (4,3 процента), тахикардию (3,9 процента), возбуждение/раздражительность (3,1 процента), сонливость/вялость (2,4 процента) и судороги (1,4 процента) [84]. Среднее время до развития приступов составляло 4,2 +/- 3,2 часа, а самая длинная задержка — 14 часов.

Учитывая скудность литературы о новых атипичных антидепрессантах, мы рекомендуем принимать даже детей с лёгкими симптомами для мониторинга, особенно в случаях с применением лекарств, связанных с повышенным риском токсичности (например, вилазодон). Если после 6–8 часов наблюдения у пациента симптомы не проявляются, его могут одобрить по медицинской проверке. Однако любой пациент, принявший продукт с пролонгированным высвобождением (XR), а также бупропион или венлафаксин, должен быть госпитализирован не менее 24 часов наблюдения за кардиологическим мониторингом.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ РЕСУРСЫ

Региональные отравительные центры — Региональные отравительные центры в США доступны в любое время для консультаций пациентов с известным или предполагаемым отравлением, а также с критически больными, нуждающимися в госпитализации или имеющими неясные клинические снимки (1-800-222-1222). Кроме того, в некоторых больницах доступны медицинские токсикологи для консультаций у постели пациента. Когда они доступны, это бесценные ресурсы для диагностики и управления проглатываниями или передозировками. Контактная информация центров отравления по всему миру предоставлена отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: Региональные центры отравления».)

Ссылки на руководящие принципы Общества — Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: Лечение острого отравления, вызванного специфическими агентами, отличными от наркотиков злоупотребления» и  «Ссылки на руководство общества: общие меры лечения острого отравления».)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

●**Фармакология** – Атипичные антидепрессанты — это те, которые явно не соответствуют стандартным классификациям антидепрессантов. Большинство из них имеют структурные сходства с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС). (См. выше «Фармакология и клеточная токсикология » и «Кинетика ».)

●**Сводка токсичностей** – Подавляющее большинство отравлений хорошо переносятся и вызывают токсичность непосредственной центральной нервной системы (ЦНС) только от лёгкой до умеренной степени (наиболее распространённый эффект — седация). Важные исключения включают бупропион (может вызывать возбуждение или судороги) и венлафаксин (может вызывать неблагоприятные сердечные эффекты или судороги). Токсичность часто задерживается при использовании любого из этих препаратов. Эпилептический статус и угрожающая жизни сердечная дисритмия могут наблюдаться при массовой передозировке любого из препаратов. Основные возможные осложнения при нетипичной передозировке антидепрессантов включают токсичность серотонина, судороги и удлинение интервала QTc. (См. выше «Обзор токсичности » и «Важные потенциальные признаки отравления СИОЗС» выше, а также «Бупропион» выше и «Венлафаксин » выше.)

●**Анамнез и физическое обследование** – Клиницистам следует попытаться получить информацию о том, какие препараты были приняты, их формулировка (например, с пролонгированным высвобождением [XR]), время приема и количество употребленных препаратов, а также о наличии каких-либо соеджентов. Необходимо провести детальное нейромышечное обследование для выявления признаков токсичности серотонина, таких как клонус и гиперрефлексия. Значимые возможные результаты при нетипичной передозировке антидепрессантов включают (см. «Анамнез » выше, «Физическое обследование » выше и «Токсикология конкретных агентов »):

•ЦНС – седация, кома, тремор, судороги; агитация

•Сердечно-легочная система — тахикардия, гипертония

•Желудочно-кишечный тракт — болезненность в животе, рвота, диарея

•Нейромышечная — клонус (точнее голеностопная), гиперрефлексия

●**Оценка** – Исследования должны включать ЭКГ для всех пациентов. Серийные ЭКГ следует проводить пациентам с риском значительных сердечных эффектов (например, передозировки венлафаксина ), с тревожными находками на начальной ЭКГ (например, удлинение QRS или QT интервала), либо при значительном отравлении. (См. выше «Лабораторная оценка ».)

●**Управление** – В большинстве случаев управление включает поддерживающий уход и предотвращение вредных вмешательств. Приведена сводная таблица для облегчения управления чрезвычайными ситуациями (таблица 6). Лечение препаратом, механизм которого включает серотониновый агонизм (таблица 5), следует избегать, чтобы минимизировать риск серотониновой токсичности. Следует избегать лекарств, которые могут продлить интервал QTc (таблица 7). (См. раздел «Управление » выше.)

• **Серотониновый синдром** – Пациенты, у которых появляются признаки серотониновой токсичности, требуют тщательного обследования и лечения, которое начинается с отказа от серотонинергических препаратов. Токсичность серотонина подробно рассматривается отдельно, а экстренная диагностика и лечение обобщены в сопроводительном алгоритме и таблице (алгоритм 1 и таблица 8). (См. «Серотониновый синдром (серотониновая токсичность)».)

• **Судороги** — для пациента с активными судорогами, лечение бензодиазепинами (например, диазепам, начальная доза от 5 до 10 мг внутривенно; Лоразепам, начальная доза от 1 до 2 мг внутривенно) — это терапия первой линии. Если судороги плохо контролируются бензодиазепинами, могут назначаться барбитураты или пропофол. (См. «Припадок» выше.)

• **Блокада натриевого канала (включает**продление QRS) – Пациенты, у которых ЭКГ показывает признаки закупорки натриевого канала (например, продление QRS), следует лечить бикарбонатом натрия 1–2 мэкв/кг внутривенными болюсами по мере необходимости до тех пор, пока изменения ЭКГ не пройдут. Гипертонический физиологический раствор и лидокаин могут использоваться, если кардиотоксичность сохраняется. (См. выше раздел «сердечная токсичность».)

• **Деконтаминация желудочно-кишечного** тракта — для деконтаминации желудочно-кишечного тракта может быть введена одна доза активированного древесного угля. Типичная доза — 50 г у взрослых и 1 г/кг у детей. АЦ **не** следует применять пациентам с изменённым психическим состоянием, судорогами или рвотой из-за риска аспиации. (См. выше «Роль деконтаминации желудочно-кишечного тракта».)

●**Детские аспекты** — Дети могут быть повышены в группе повышенного риска токсичности после приема атипичных антидепрессантов. Мы рекомендуем принимать даже детей с лёгкими симптомами для мониторинга, особенно в случаях с применением лекарств, связанных с повышенным риском токсичности (например, вилазодон). (См. выше раздел «Педиатрические соображения ».)

●**Характер** — Характер взрослого пациента меняется в зависимости от тяжести отравления. Большинство пациентов с атипичным приемом антидепрессантов могут быть медицински допущены к психиатрическому обследованию, если после шести часов наблюдения симптомы не проходят и не имеют изменений ЭКГ, связанных с передозировкой. Прием с бупропионом****, венлафаксином или препаратами с устойчивым высвобождением обычно требует более длительного наблюдения. (См. раздел «Расположение» выше.)

# ССЫЛКИ

* Бакли, Северная Америка, Фаунс TA. «Нетипичные» антидепрессанты при передозировке: клинические аспекты с точки зрения безопасности. Drug Saf 2003; 26:539.
* Кант С, Либелт Э. Распознавание токсичности серотонина в детском отделении неотложной помощи. Pediatr Emerg Care 2012; 28:817.
* Судья BS, Rentmeester LL. Судороги, вызванные передозировкой антидепрессантов. Психиатр Клин Норт Ам, 2013; 36:245.
* Моури Дж.Б., Спайкер Д.А., Брукс Д.Е. и др. Ежегодный отчет Национальной системы данных о отравлениях (NPDS) Американской ассоциации центров контроля по токсикациям 2015 года: 33-й годовой отчёт. Клин Токсикол (Фила) 2016; 54:924.
* Данкли Э.Дж., Исбистер Г.К., Сиббритт Д., и др. Критерии токсичности серотонина Хантера: простые и точные правила диагностического решения по серотониновой токсичности. QJM 2003; 96:635.
* Геленер П., Горгулу У., Кутлу Г., и др. Серотониновый синдром из-за дулоксетина. Клин Нейрофармакол, 2011; 34:127.
* Спиллер Ха, Рамоска Э.А., Крензелок Э.П. и др. Передозировка бупропионов: трёхлетний многоцентровый ретроспективный анализ. Am J Emerg Med 1994; 12:43.
* Шеперд Г, Велез Л.И., Кейс Д.С. Намеренная передозировка бупропионов. J Emerg Med 2004; 27:147.
* Старр П, Кляйн-Шварц В, Спиллер Х и др. Частота и начало задерживаемых приступов после передозировки бупропиона с пролонгированным высвобождением. Am J Emerg Med 2009; 27:911.
* Уайт IM, Доусон AH, Бакли NA. Относительная токсичность венлафаксина и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при передозировке по сравнению с трициклическими антидепрессантами. QJM 2003; 96:369.
* Стюарт Э., Гревал К., Хадсон Х., и др. Клинические характеристики и исходы, связанные с передозировкой бупропионов: канадская перспектива. Клин Токсикол (Филадельфия) 2020; 58:837.
* Офферман С., Госен Дж., Томас С.Х. и др. Судороги, связанные с бупропионом, после острой передозировки: у кого развиваются поздние приступы. Клин Токсикол (Филадельфия) 2020; 58:1306.
* Во К.Т., Мерриман А.Дж., Ван Р.С. Судорога при передозировке венлафаксином: 10-летний ретроспективный обзор системы контроля отравлений в Калифорнии. Клин Токсикол (Филадельфия) 2020; 58:984.
* Баумгартнер К., Доринг М., Шварц Э. Отравление вилазодоном: систематический обзор. Клин Токсикол (Филадельфия) 2020; 58:360.
* МакКин Дж., Уоттс Х., Мокшицки Р. Прорывные приступы после начала начала вилазодона при депрессии. Фармакотерапия 2015; 35:e6.
* Джасиак Н.М., Боствик Дж.Р. Риск продления QT/QTc среди новых антидепрессантов без СИОЗС. Энн Фармакотер, 2014; 48:1620.
* Fischer F, Vonderlin N, Seyler C и др. Острые и подострые эффекты селективного ингибитора обратного захвата серотонина-норадреналина дулоксетина на сердечные каналы hERG. Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol 2013; 386:795.
* Исбистер Г.К., Полански Р., Купер Дж.М. и др. Передозировка дулоксетина вызывает токсичность симпатомиметика и серотонина без серотехнических осложнений. Клин Токсикол (Филадельфия) 2022; 60:1019.
* Husak N, Leonard JB, Seung H, Klein-Schwartz W. Воздействие однокомпонентного тразодона, зарегистрированное в отравляющих центрах США с 2000 по 2019 год. Клин Токсикол (Филадельфия) 2022; 60:1032.
* Гивенс М.Л., Габриш Дж. Кардиотоксичность, связанная с случайным приемом бупропиона у ребёнка. Педиатрическая неотложная помощь, 2007; 23:234.
* Al-Abri SA, Orengo JP, Hayashi S и др. Задержка кардиотоксичности бупропионов, связанная с повышенной концентрацией бупропиона в сыворотке, но не гидроксибупропиона. Клин Токсикол (Фила), 2013; 51:1230.
* Моразин Ф., Лумброзо А., Гарри П., и др. Кардиогенный шок и статус эпилептика после массивной передозировки бупропионом. Клин Токсикол (Филадельфия), 2007; 45:794.
* McCabe DJ, McGillis E, Willenbring BA. Время клинических эффектов неправильного использования бупропиона через инсуфлляцию было сообщено в региональный центр отравления. J Emerg Med 2022; 62:175.
* Оверберг А, Мортон С, Вагнер Э, Фроберг Б. Токсичность передозировки бупропиона по сравнению с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. Педиатрия 2019; 144.
* Симпсон М, Джонсон Л., Голдфайн С. Лечение бикарбонатом натрия для расширения QRS при передозировках бупропионов. Клин Токсикол (Филадельфия) 2023; 61:436.
* Рианпракайсанг Теннесси, Пратер Коннектикут, Лин Алабама и др. Факторы, связанные с развитием судорог после передозировки бупропионов: обзор консорциума исследователей токсикологии. Клин Токсикол (Фила) 2021; 59:1234.
* Симпсон М, Трогер А, Фэн С и др. Клинические и электрокардиографические факторы, связанные с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями при воздействии бупропионов. Клин Токсикол (Филадельфия) 2023; 61:529.
* Ривас-Коппола MS, Паттерсон AL, Морган R, Уилесс JW. Передозировка бупропиона проявляется как статус эпилептика у младенца. Pediatr Neurol 2015; 53:257.
* Идову Д, Эзема К, Коркоран Дж, Фаркас А. Предсказательное значение сердечного ритма при определении клинического хода после передозировки бупропионов. Клин Токсикол (Филадельфия) 2024; 62:296.
* Хауэлл С., Уилсон АД, Уэринг В.С. Сердечно-сосудистая токсичность из-за отравления венлафаксином у взрослых: обзор 235 последовательных случаев. Брат Дж. Клин Фармакол 2007; 64:192.
* Батиста М, Дюгернье Т, Саймон М. и др. Спектр острой сердечной недостаточности после передозировки венлафаксином. Клин Токсикол (Фила), 2013; 51:92.
* Боссе генеральный менеджер, Спиллер HA, Коллинз AM. Смертельный случай передозировки венлафаксина. J Med Toxicol 2008; 4:18.
* Халифа М, Далео П, Тёржон А. Дж. Механизм блокировки натриевого канала венлафаксином в желудочковых миоцитах морских свинок. J Pharmacol Exp 1999; 291:280.
* Галуст Х., Хардин-младший, Фридман Н.А. и др. Продление QRS после судороги у пациента с передозировкой венлафаксина. J Emerg Med 2024; 66:e38.
* Винетти М., Хауфроид В., Капрон А и др. Тяжёлая острая кардиомиопатия, связанная с передозировкой венлафаксина и возможной ролью полиморфизмов CYP2D6 и CYP2C19. Клин Токсикол (Фила), 2011; 49:865.
* Bekka E, Eyer F. Гипогликемия, связанная с дозой, при отравлении венлафаксином: ретроспективное когортное исследование. Клин Токсикол (Филадельфия) 2022; 60:1336.
* Francino MC, Bretaudeau Deguigne M, Badin J и др. Гипогликемия: малоизвестный эффект передозировки венлафаксином. Клин Токсикол (Фила) 2012; 50:215.
* Брвар М, Кожель Г, Машич Л.П. Гипогликемия при передозировке венлафаксина: гипотеза увеличенного поглощения глюкозы. Eur J Clin Pharmacol 2015; 71:261.
* Даррак МА, Кларк А, Цянь Л, Кантрелл ФЛ. Ретроспективный обзор отдельных случаев воздействия дулоксетина. Клин Токсикол (Фила), 2013; 51:106.
* Круйтхоф MK, Bruins NA, van Roon EN. Кома после передозировки дулоксетином. Энн Фармакотер, 2011; 45:e5.
* Тейлор Д, Ленокс-Смит А, Брэдли А. Обзор этогоПригодность дулоксетина и венлафаксина для применения у пациентов с депрессией в первичной медико-санитарной помощи с акцентом на сердечно-сосудистую безопасность, суицид и смертность из-за передозировки антидепрессантами. Адвокат Psychopharmacol 2013; 3:151.
* Пристик (девенлафаксин) [вставка в упаковке]. Филадельфия, Пенсильвания: Pfizer; 2013.
* Купер Дж.М., Браун Дж.А., Кэрнс Р., Исбистер Вратарь. Передозировка девенлафаксином и наличие токсичности серотонина, судорог и сердечно-сосудистых эффектов. Клин Токсикол (Филадельфия) 2017; 55:18.
* Берлинг I, исбистер ГК. Передозировка миртазапина вряд ли вызовет серьёзную токсичность. Клин Токсикол (Фила), 2014; 52:20.
* ЛоВеккио Ф., Райли Б., Пизон А., Браун М. Результаты после изолированного приёма супратерапевтического приема миртазапина (Ремерон). J Emerg Med 2008; 34:77.
* Левин М., Труитт К.А., О'Коннор А.Д. Кардиотоксичность и серотониновый синдром, осложняющие передозировку милнаципрана. J Med Toxicol 2011; 7:312.
* Хаски А.М., Томас CC, Уодделл Дж.А. Наличие морбиллиформной сыпи, ассоциированной с милнаципраном, и токсичности серотонина. Энн Фармакотер, 2013; 47:e32.
* Информация о продукте. Савелла (милнаципран HCL). Нью-Йорк: Forest Laboratories, Inc., декабрь 2009. www.frx.com/products/savella/aspx (Дата обращения: 31 мая 2017).
* DrugBank http://www.drugbank.ca/ (дата обращения: 29 июля 2012).
* Голден RN, Докинз К, Николас Л. Тразодон и нефазодон. В: Американский психиатрический издательский учебник психофармакологии, четвёртое издание, Шатцберг А.Ф., Немерофф К.Б. (ред.), American Psychiatric Publishing, Inc., Вашингтон, округ Колумбия, 2009. стр. 403.
* Sheehan DV, Croft HA, Gossen ER и др. Тразодон с пролонгированным высвобождением при большом депрессивном расстройстве: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Психиатрия (Эджмонт) 2009; 6:20.
* Гэмбл Д.Э., Петерсон Л.Г. Передозировка тразодоном: четыре года опыта по добровольным отчетам. Психиатрия Дж. Клин, 1986; 47:544.
* Генри Дж.А., Али С.Дж., Колдуэлл Р., Флэнаган Р.Дж. Острое отравление тразодоном: клинические признаки и концентрации в плазме. Психопатология 1984; 17 Suppl 2:77.
* де Мистер А, Карбутти Г, Габриэль Л, Жак Ж.М. Смертельная передозировка тразодоном: отчёт о случае и обзор литературы. Acta Clin Belg 2001; 56:258.
* Хорст В.Д., Прескорн С.Х. Механизмы действия и клинические характеристики трёх атипичных антидепрессантов: венлафаксина, нефазодона, бупропиона. J Disord Affect 1998; 51:237.
* Дэвис Р, Уиттингтон Р, Брайсон Х.М. Нефазодон. Обзор его фармакологии и клинической эффективности в лечении большой депрессии. Наркотики 1997; 53:608.
* ДеВейн CL, Гроте DR, Смит SL. Фармакология антидепрессантов: акцент на нефазодоне. J Clin Psychiatry 2002; 63 Suppl 1:10.
* Робинсон Д.С., Робертс Д.Л., Смит Дж.М. и др. Профиль безопасности нефазодона. J Clin Psychiatry 1996; 57 Suppl 2:31.
* Бенсон Б.Е., Мэтиасон М., Даль Б. и др. Токсичность и последствия, связанные с отравлением нефазодоном: анализ 1 338 воздействий. Am J Emerg Med 2000; 18:587.
* Kelly CA, Dhaun N, Laing WJ и др. Сравнительная токсичность циталопрама и новых антидепрессантов после передозировки. J Toxicol Clin Toxicol 2004; 42:67.
* Silva AM, Barbosa IA, Seabra C и др. Участие митохондриальной дисфункции в гепатотоксичности, вызванной нефазодоном. Пищевая химия Токсикол 2016; 94:148.
* Schwartz TL, Siddiqui UA, Stahl SM. Вилазодон: краткий фармакологический и клинический обзор нового частного агониста серотонина и ингибитора обратного захвата. Адвокат Psychopharmacol 2011; 1:81.
* Либовиц М., Крофт Х.А., Кайдаш Д.К. и др. Профиль безопасности и переносимости вилазодона — нового антидепрессанта для лечения большого депрессивного расстройства. Psychopharmacol Bull 2011; 44:15.
* Хайзе CW, Malashock H, Brooks DE. Обзор воздействия вилазодонов с акцентом на влияние серотонинового синдрома. Клин Токсикол (Филадельфия) 2017; 55:1004.
* Acker EC, Sinclair EA, Beardsley AL и др. Острая токсичность вилазодонов у педиатрических пациентов. J Emerg Med 2015; 49:284.
* Carstairs SD, Griffith EA, Alayin T и др. Повторяющаяся судорожная активность у ребёнка после острого приема вилазодона. Энн Эмерг Мед 2012; 60:819.
* Рассел Дж.Л., Спиллер Х.А., Чоунтират Т., Касавант М.Дж. Детское приём вилазодона по сравнению с другими препаратами селективного ингибитора обратного захвата серотонина. Клин Токсикол (Филадельфия) 2017; 55:352.
* Del Pizzo J, Fernandez EK, Kopec KT и др. Судороги после приема детского вилазодона: серия случаев. Педиатрическая неотложная помощь 2018; 34:e51.
* Гау С.Э., Спиллер Х.А., Рассел Дж.Л. и др. Оценка дозировки и исходов при приеме вилазодона у детей. Клин Токсикол (Фила), 2018; 56:113.
* Фунг Б.Дж. и др. Вилазодон может вызывать блокаду натриевых каналов при передозировке. J Med Toxicol 2014; 10:81.
* Банг-Андерсен Б., Руланд Т., Йоргенсен М., и др. Открытие 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенилпиперазина (Lu AA21004): нового мультимодального соединения для лечения большого депрессивного расстройства. J Med Chem 2011; 54:3206.
* Келлини М, Кроаркин PE, Мур КМ, Бобо, Западная Вирджиния. Профиль вортиоксетина в лечении большого депрессивного расстройства: обзор первичной и вторичной литературы. Ther Clin Risk Manag 2015; 11:1193.
* Mørk A, Pehrson A, Brennum LT и др. Фармакологические эффекты Lu AA21004: нового мультимодального соединения для лечения большого депрессивного расстройства. J Pharmacol Exp 2012; 340:666.
* Sanchez C, Asin KE, Artigas F. Vortioxetine, новый антидепрессант с мультимодальной активностью: обзор доклинических и клинических данных. Pharmacol Ther 2015; 145:43.
* Тринтелликс (вортиоксетин), вкладыш в упаковку. Дирфилд, Иллинойс; Лундбек; 2016 https://us.trintellix.com (дата обращения: 10 мая 2017).
* Фоянини А, Джозеф Виганд Т, Беновиц Н. Какова роль лидокаина или фенитоина в кардиотоксичности, вызванной трициклическими антидепрессантами? Клин Токсикол (Филадельфия) 2010; 48:325.
* Caillier B, Pilote S, Castonguay A и др. Расширение QRS и продление QT под бупропионом: уникальный сердечно-электрофизиологический профиль. Fundam Clin Pharmacol 2012; 26:599.
* Sirianni AJ, Osterhoudt KC, Calello DP и др. Использование липидной эмульсии при реанимации пациента с затяжным сердечно-сосудистым коллапсом после передозировки бупропиона и ламотриджина. Энн Эмерг Med 2008; 51:412.
* Heise CW, Skolnik AB, Raschke RA и др. Два случая рефрактерного кардиогенного шока, вторичного бупропиона, успешно лечились веноартериальной экстракорпоральной мембранной оксигенацией. J Med Toxicol 2016; 12:301.
* Shenoi AN, Gertz SJ, Mikkilineni S, Kalyanaraman M. Резистентная гипотензия от массивной передозировки бупропионов, успешно лечённая экстракорпоральной мембранной оксигенацией. Pediatr Emerg Care 2011; 27:43.
* Мерфи Л, Расмуссен Дж, Мерфи НГ. Передозировка венлафаксином лечится экстракорпоральной жизнеобеспечением. CMAJ 2021; 193:E167.
* Marquetand C, Langer HF, Klein JP, Graf T. Использование экстракорпоральной поддержки жизни у пациента, страдающего от интоксикации венлафаксином. Отчёт о случае. J Crit Care Med (Targu Mures) 2020; 6:120.
* McCabe DJ, Radke JB, Wilson BZ. Характер, результаты и продолжительность пребывания из-за передозировки бупропионов в центре третьей степени с медицинской токсикологической службой. Am J Emerg Med 2022; 54:269.
* Бойлер МС, Спиллер ХА, Сассер ХК. Последствия непреднамеренного приема педиатрического бупропиона: обзор базы данных NPDS. J Med Toxicol 2010; 6:4.Тема 15239 Версия 28.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Acute poisoning from atypical (non-SSRI) antidepressants, including serotonin modulators and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs)
Author:Alicia B Minns, MD Section Editor:Evan Schwarz, MD Deputy Editor:Michael Ganetsky, MD
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

The dual-action serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) and other atypical antidepressants were introduced over the last two decades and are used to treat of a variety of conditions, such as depression, anxiety, and smoking cessation. Atypical antidepressants are those that do not clearly fit the standard classifications for antidepressants (discussed below). Most are derivatives of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).

While generally safer in overdose than tricyclic antidepressants (TCAs) and monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), SNRIs may exhibit greater toxicity than SSRIs [1]. Commonly used atypical antidepressants include venlafaxine (Effexor), desvenlafaxine (Pristiq), duloxetine (Cymbalta), milnacipran (Savella), mirtazapine (Remeron), bupropion (Wellbutrin, Zyban), vilazodone (Viibryd), trazodone (Desyrel, Trittico, others), and nefazodone (Serzone).

The clinical manifestations, diagnosis, and management of acute poisoning from SNRIs and other common atypical antidepressants are reviewed here. The therapeutic use of these medications, management of poisoning from SSRIs, the diagnosis and management of serotonin syndrome, and other related issues are discussed separately.

●(See  "Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors: Pharmacology, administration, and side effects".)

●(See  "Selective serotonin reuptake inhibitor poisoning".)

●(See  "Serotonin syndrome (serotonin toxicity)".)

●(See  "General approach to drug poisoning in adults".)

●(See  "Approach to the child with occult toxic exposure".)

●(See  "Initial management of the critically ill adult with an unknown overdose".)

PHARMACOLOGY AND CELLULAR TOXICOLOGY —

Atypical antidepressants are those that do not clearly fit the standard classifications for antidepressants. They are not monoamine oxidase inhibitors (MAOI), tricyclic antidepressants (TCAs), or selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). However, most share structural similarities with SSRIs. Although atypical antidepressants manifest fewer side effects than MAOIs and TCAs, a few drugs in this class are more toxic than SSRIs in overdose.

Serotonin is produced by the metabolism of L-tryptophan. It exerts its action by binding to 5-hydroxytryptophan (5-HT) receptors, of which there are seven types that are further divided into multiple subtypes. In the central nervous system (CNS), serotonergic neurons are primarily located in the brainstem and assist in the regulation of sleep, affective behavior, food intake, temperature regulation, migraines, emesis, sexual behavior, nociception, and motor tone. In the peripheral nervous system, serotonin plays a role in the regulation of vascular tone and gastrointestinal motility. Although most adverse effects of serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) are a direct extension of the pharmacologic effects of serotonin, certain agents have unique toxicities, as outlined below [2].

All atypical antidepressants inhibit the reuptake of biogenic amines as part of their mechanism of action. In addition to inhibiting serotonin reuptake, venlafaxine, desvenlafaxine, duloxetine, and milnacipran all inhibit norepinephrine reuptake. Bupropion is chemically characterized as a monocyclic-aminoketone and is unlike any other antidepressant on the market. The parent drug and its metabolites have a weak inhibitory effect on the reuptake of norepinephrine and dopamine, with no effect on the reuptake of serotonin. Mirtazapine is a potent presynaptic antagonist of central alpha-adrenoreceptors (alpha-2>alpha-1), promoting monoamine release. Mirtazapine also acts as an antagonist at both 5-HT2 and 5-HT3 receptors. Therefore, the released 5-HT is believed to exert its effects primarily on 5-HT1 receptors.

Many of the atypical antidepressants are substrates for, and some inhibit, cytochrome P450 2D6 (CYP2D6), CYP3A4, and other CYP isoenzymes. As examples, venlafaxine and mirtazapine are substrates for CYP2D6, trazodone and vilazodone are substrates for CYP3A4, while bupropion inhibits CYP2D6. Drug-drug interactions (see the drug interactions program) may occur when other medications are taken that inhibit drug metabolism or (less frequently) act as substrates for the same isoenzymes. Metabolism of the individual atypical antidepressants and their effects on metabolism of other drugs are listed separately  (table 1 and table 2 and table 3).

KINETICS —

Atypical antidepressants are rapidly absorbed, and all are metabolized by hepatic enzymes, with the exception of milnacipran  (table 1 and table 2 and table 3). This raises concern for drug-drug interactions (see the drug interactions program) in patients who take other medications that inhibit or induce hepatic cytochrome P450 (CYP) enzymes. All drugs in this class have a large volume of distribution, which affects treatment, as discussed below. (See 'Management' below.)

Several specific kinetic issues warrant mention. Both bupropion and venlafaxine have active metabolites, which extends the duration of their effects. Venlafaxine is metabolized to desvenlafaxine via the hepatic enzyme cytochrome 2D6 (CYP2D6); as a result, patients with defective CYP2D6 metabolism (known as poor metabolizers) are more likely to develop elevated drug levels and are at increased risk of potential adverse effects. The use of desvenlafaxine in such patients reduces such risk [3]. Bupropion has several metabolites with significant pharmacologic activity (eg, hydroxybupropion and threohydrobupropion). These have plasma concentrations and elimination half-lives that are approximately double that of the parent compound [1].

Although the kinetics of therapeutic dosing are well described, data pertaining to the kinetics of overdose are limited. It is reasonable to assume that in overdose most atypical antidepressants have increased bioavailability and a prolonged half-life, both presumably due to saturation of metabolic pathways [1].

CLINICAL FEATURES OF OVERDOSE

Overview of toxicity — The large majority of atypical antidepressant poisonings cause immediate central nervous system (CNS) toxicity that is only mild to moderate in severity. Important exceptions include bupropion (which may cause agitation or seizure), and venlafaxine (which may be associated with adverse cardiac effects). With both of these agents, toxicity is often delayed. The adverse effects of select atypical antidepressants is summarized in the following table  (table 4).

While generally safer in overdose than tricyclic antidepressants (TCAs) and monoamine oxidase inhibitors (MAOIs), serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) may exhibit greater toxicity than selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) [1]. In 2015, atypical antidepressants were implicated in 111 deaths reported to US poison centers; SNRIs were implicated in 57 deaths [4]. (See  "Tricyclic antidepressant poisoning" and  "Selective serotonin reuptake inhibitor poisoning".)

History — The diagnosis of atypical antidepressant overdose is primarily based upon a history of ingestion and corresponding physical examination findings. When taking a history, it is important to learn the following:

●What specific atypical antidepressant was ingested, and in what formulation (eg, extended release [XR])?

●How much was ingested, and when?

●Were any other drugs – licit or illicit – or alcohol ingested?

In the event of mental status changes, information can be obtained from emergency medical personnel, police, family, friends, pharmacists, psychiatrists, and primary care clinicians. A detailed discussion of the history in the poisoned patient is provided separately. (See  "General approach to drug poisoning in adults", section on 'History'.)

Physical examination — The examination of the poisoned patient is discussed in detail separately; findings of note in patients with atypical antidepressant poisoning are reviewed here. (See  "General approach to drug poisoning in adults", section on 'Diagnosis of poisoning'.)

In the patient with an acute overdose from an atypical antidepressant, the most common finding is CNS depression, with the important exception of bupropion, which can cause agitation. Severe serotonergic effects, such as hyperthermia, autonomic instability, and altered mental status, are not common, but milder symptoms and signs, such as anxiety, tremor, clonus, nausea, and tachycardia, may be observed.

Notable potential findings in the patient with atypical antidepressant poisoning include the following:

●CNS – Sedation, coma, tremor, seizures, agitation

●Cardiopulmonary – Tachycardia, hypertension

●Gastrointestinal – Abdominal tenderness, vomiting, diarrhea

●Neuromuscular – Clonus (ankle more specifically), hyperreflexia

Important potential features of SNRI poisoning

Serotonin toxicity — Serotonin toxicity, or serotonin syndrome, is a potentially life-threatening adverse drug reaction caused by excessive serotonergic agonism at central and peripheral nervous system receptors, predominantly at postsynaptic 5-hydroxytryptamine1A and 5- hydroxytryptamine2A. The spectrum of possible symptoms and signs associated with serotonin toxicity is broad, and presentations range from benign to lethal. Serotonin syndrome is reviewed in detail separately. (See  "Serotonin syndrome (serotonin toxicity)".)

Serotonin syndrome is characterized by a triad of CNS symptoms, autonomic hyperactivity, and neuromuscular abnormalities. In severe cases, patients manifest altered mental status, confusion, agitation, or coma. Autonomic findings may include tachycardia, mydriasis, labile blood pressure, and hyperthermia. Neuromuscular signs include tremor, clonus, nystagmus, and hyperreflexia. Sustained ankle clonus is more often seen with serotonin toxicity than in other conditions that share clinical features, such as neuroleptic malignant syndrome (NMS) or malignant hyperthermia. (See  "Serotonin syndrome (serotonin toxicity)", section on 'Differential diagnosis'.)

The usual clinical picture is one of rapid onset (within 24 hours), shortly after the initiation of a serotonergic medication. Diagnosis is based upon the presence of characteristic clinical findings in a patient with a history of exposure to serotonergic agents  (table 5). There have been several diagnostic criteria proposed to detect serotonin toxicity; however, none have been validated in therapeutic clinical scenarios. We suggest diagnosing serotonin syndrome using the Hunter Toxicity Criteria Decision Rules  (algorithm 1) [5]. If the Hunter Criteria are not met, then serotonin syndrome should be considered a diagnosis of exclusion, and other etiologies should be excluded. No radiologic or laboratory test is available to confirm the diagnosis. (See  "Serotonin syndrome (serotonin toxicity)", section on 'Diagnosis and diagnostic criteria'.)

Seizures — Bupropion and venlafaxine are known to cause seizures [3,6-11]. In particular, given the high incidence of seizures after bupropion overdose, and because these seizures can be multiple or delayed, clinicians should consider such patients to be at high risk and close monitoring is indicated [3,6,7,9,12]. (See 'Bupropion' below and 'Management' below.)

According to data drawn from several studies, seizure activity occurs in 21 percent of patients with a bupropion overdose involving the immediate release (IR)** **formulation, 11 percent involving mostly sustained release (SR) formulations, and 32 percent involving the extended release (XR) formulation [7-9]. Multiple seizures may occur, but status epilepticus is rare. In an observational study of bupropion XR overdoses, almost one-half of patients experienced more than one seizure [9].

Bupropion–induced seizures may be delayed in onset. Seizure activity has been reported to occur up to 8 hours (mean 3.7 hours), 14 hours (mean, 4.3 hours), and 24 hours (mean 7.3 hours) after overdose of IR, SR, and XR formulations, respectively [7-9,12]. Patients who develop seizures typically manifest other physical findings suggesting toxicity, such as agitation, tremor, or tachycardia. However, seizures have occurred in patients lacking any signs or symptoms of CNS toxicity [7-9].

In overdose, venlafaxine is associated with a higher incidence of seizures compared with most other antidepressants. In a 2003 prospective cohort study, seizures occurred in approximately 14 percent of venlafaxine overdoses, and occurred more often than in patients who had overdosed on SSRI or tricyclic antidepressants (TCAs). All patients who experienced a venlafaxine overdose–induced seizure had ingested 900 mg or more [10]. In a retrospective poison center study of venlafaxine ingestions, the majority of patients who developed seizures ingested the sustained-release formulation and sustained a single seizure [13]. Although the majority of seizures appear to occur soon after ingestion, a substantial period of observation is recommended. (See 'Disposition' below.).

Vilazodone has also been associated with seizures, especially in children. In a systemic review of all peer-reviewed, published literature about vilazodone poisoning, six of the eight children (ranging from 19 months to 3 years) presenting with exploratory ingestions experienced seizures [14]. Of these, two had status epilepticus and one was reported to have had "multiple seizures." (See 'Pediatric considerations' below.)

The mechanisms responsible for seizures in patients with an atypical antidepressant overdose remain poorly understood [3]. Some researchers think the mechanisms may involve an increase in nitric oxide synthase (NOS) activity or partial agonism at the 5-HT1A receptor [15].

QTc interval prolongation — A prolonged QTc interval (>500 to 550 msec) predisposes the patient to torsade de pointes (TdP), a life-threatening dysrhythmia. Drug-induced QTc interval prolongation may occur in the setting of atypical antidepressant overdose. QTc prolongation is not unique to atypical antidepressants and has been reported for a variety of psychotropic drugs including first-generation antipsychotics, newer antipsychotics, TCAs, and some SSRIs [16,17]. (See  "First-generation (typical) antipsychotic medication poisoning" and  "Second-generation (atypical) antipsychotic medication poisoning" and  "Tricyclic antidepressant poisoning" and  "Selective serotonin reuptake inhibitor poisoning".)

It is difficult to draw conclusions regarding QTc prolongation risk from newer non-SSRI antidepressants, as QTc prolongation is multifactorial: The QTc interval can be affected by a variety of factors including genetics, cardiovascular disease, age, female gender, electrolyte abnormalities, concomitant medications, and heart rate. Previous episodes of TdP, bradycardia, or frequent premature ventricular contractions may also increase the risk for TdP if the QTc interval is prolonged.

Although duloxetine is safe for most patients, QTc prolongation may rarely occur with overdose and in patients susceptible to developing acquired long QT syndrome [17,18]. QTc prolongation is the most common electrocardiogram (ECG) abnormality with trazadone overdoses, occurring in 12 percent of single-substance trazodone exposures reported to the National Poison Data System (NPDS) [19]. At therapeutic doses, bupropion does not prolong the QTc interval and in some studies was found to decrease it. However, in overdose, particularly when taken with other QT-prolonging medications, bupropion may prolong the QTc interval [20,21]. (See 'Duloxetine' below and 'Trazodone' below and 'Bupropion' below and  "Acquired long QT syndrome: Clinical manifestations, diagnosis, and management".)

TOXICOLOGY OF SPECIFIC AGENTS

Bupropion — Bupropion is a monocyclic antidepressant that is structurally similar to amphetamine and inhibits the reuptake of dopamine and norepinephrine.** **Bupropion was approved for use as an antidepressant in the United States in 1986, but was withdrawn from the market because of a high incidence of seizures occurring at therapeutic doses. It was reintroduced in 1989 with a lower recommended maximum dose of 450 mg/day [1]. Bupropion has a narrow therapeutic margin, and several case series report that seizures may occur with doses as low as 600 mg [7-9,12]. Although seizures are typically self-limited, in one case series, approximately one-half of the patients who had a seizure after bupropion extended release (XR) overdose experienced more than one seizure [9]. Status epilepticus has been reported following very large ingestion [22]. Recreational misuse of bupropion by nasal insufflation has been reported, and it can produce adverse effects similar to oral overdose, including sinus tachycardia, seizures, tremors, and agitation [23].

In overdose, bupropion commonly causes cardiovascular side effects such as tachycardia and hypertension [7,11,24]. Significant cardiac toxicity, such as cardiac arrest, ventricular tachycardia, cardiogenic shock, hypotension, and QRS or QTc interval prolongation have been occasionally reported [20-22,25]. Controversy exists regarding the optimal management of bupropion cardiotoxicity, especially QRS interval prolongation, because the mechanism of cardiotoxic effects appears dissimilar to tricyclic antidepressants, which cause sodium channel blockade and improve with sodium bicarbonate treatment. For example, a retrospective study of 13 adults with bupropion overdose and QRS interval prolongation found that serum alkalinization with sodium bicarbonate did not significantly narrow the QRS interval or improve hemodynamics [25].

There is some in vitro evidence that bupropion is a weak blocker of rapid delayed rectifier (IKr) channels, which may lead to QTc prolongation, although this effect seems to be less significant compared with other antidepressants. Bupropion may prolong the QTc interval following overdose, particularly when ingested with other QT-prolonging medications. A review of bupropion overdoses found that the mean QTc value for patients who experienced a seizure (mean 482 milliseconds [ms]; range 389 to 681 ms) was longer than those who did not (mean 454 ms; range 252 to 624 ms) [26]. However, it was not possible to identify a QTc threshold above which seizures occur.

In a retrospective review of cases from the United States National Poison Data System (NPDS) involving overdose by adolescents with depression, bupropion was implicated in all eight deaths reported during the study period [24]. In addition, bupropion overdose was more likely than selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) overdose to cause tachycardia (84 versus 60 percent), vomiting (25 versus 21 percent), cardiac conduction disturbances (20 versus 17 percent), agitation (20 versus 12 percent), seizures (27 versus 9 percent), and hallucinations (29 versus 4 percent). In another retrospective NPDS review of adults with single-agent bupropion overdoses, the presence of a seizure or QRS widening was associated with an increased risk of needing vasopressor support or having a ventricular dysrhythmia, myocardial injury, or cardiac arrest [27]. The presence of seizures was strongly associated with adverse cardiovascular events; even a single seizure was independently associated, and the effect size was much greater in cases of multiple seizures or status epilepticus.

Of note, the chemical structures of bupropion, erythrohydrobupropion, and threohydrobupropion are similar to amphetamine, which may result in cross-reactivity with antibodies used in urine drug screen immunoassays [28]. (See  "Urine drug testing".)

The duration of observation is controversial because delayed-onset seizures and cardiac events can occur as long as 28 hours following bupropion ingestion [8,9,29]. The presence of adrenergic findings may be helpful to screen for delayed-onset events since bupropion is structurally similar to amphetamines. For example, a retrospective study of 216 patients with bupropion ingestion found that all 41 patients who developed a seizure, hypotension, or dysrhythmia were tachycardic within eight hours of ED arrival [29]. In the five patients with delayed-onset toxicity, most patients had tachycardia within 30 minutes of ED arrival while one patient developed tachycardia within five hours. (See 'Disposition' below.)

Venlafaxine — Venlafaxine was introduced in 1994 and use has increased, especially in patients who do not respond adequately to SSRIs. When used therapeutically it is associated with several adverse effects including tachycardia, increased blood pressure, headache, dizziness, and dry mouth. In overdose, the most common adverse effects are tachycardia, lethargy, hypotension, agitation, cardiac conduction abnormalities, and respiratory depression [13]. Dose-dependent QT prolongation, QRS prolongation, seizures, and serotonin toxicity have been described. There is a higher prevalence of seizures and dysrhythmias in patients who overdose on venlafaxine compared with most other antidepressants [30].** **Venlafaxine overdose was complicated by seizures frequently (14 percent in one series) [10], more often than with SSRI or tricyclic antidepressant (TCA) overdose [1]. Seizures may be due to blockade of dopamine reuptake, although the mechanism is poorly understood [13].

In fatal cases of venlafaxine overdose, ventricular dysrhythmia and cardiac arrest are the most common causes. Deaths due to left ventricular dysfunction and cardiogenic shock have been reported, presumably due to catecholamine-induced myocardial damage [31,32]. Studies using animal models report venlafaxine to be a potent cardiac sodium channel blocker, thereby causing prolonged QRS intervals [33]. Metabolic acidosis (eg, postictal) can worsen cardiotoxicity by increasing the fraction of ionized drug and thus significantly increasing binding to sodium channels [34]. Altered kinetics and severe clinical manifestations may be linked to cytochrome 2D6 (CYP2D6) polymorphism [35].

Hypoglycemia has been reported after venlafaxine overdose; the blood glucose may correlate inversely with the ingested dose [36]. The presence of hypoglycemia is associated with an increased seizure risk. Although the mechanism is unclear, reduced hepatic gluconeogenesis and increased peripheral glucose uptake and insulin sensitivity have been suggested [37,38].

Duloxetine — Duloxetine is a dual serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) first discovered in 1986. It was subsequently approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 2004 under the brand name Cymbalta for use in adults with major depressive disorder, diabetic peripheral neuropathy, and several other disorders.

In patients with duloxetine overdose, the most frequent reported effects are mild hypertension, tachycardia, and/or serotonin toxicity; the latter occurs with similar frequency to ingestions with other serotonin reuptake inhibitors [18]. Gastrointestinal symptoms and central nervous system (CNS) depression may occur but typically involve coingestion with other substances [18,39,40]. QTc prolongation has been reported in several cases [18].

Desvenlafaxine — Desvenlafaxine is a potent SNRI that was approved in the United States and Australia for the treatment of major depressive disorder in 2008 [16,41]. Desvenlafaxine is available commercially as an XR formulation of the synthetic succinate salt [42]. Desvenlafaxine is the major active metabolite of the parent drug, venlafaxine [43].

The effects of desvenlafaxine overdose are typically mild. In a series of 182 acute desvenlafaxine overdoses, tachycardia was common (39 percent) but seizures and QTc prolongation were not observed and only one patient met criteria for serotonin toxicity [43]. When it occurred, CNS depression was mild. Overall, the risk of significant effects in overdose appears to be lower compared with venlafaxine [43].

Although desvenlafaxine does not appear to be associated with QTc prolongation, the scarcity of case reports may be due to the brief time it has been available [42]. In premarketing studies, four patients reported QT prolongation and one patient experienced a dysrhythmia (n = 4158); however, no difference in QTc interval duration was noted among the 1492 patients treated with desvenlafaxine and the 984 patients given placebo.

Mirtazapine — Mirtazapine is an atypical antidepressant that promotes release of norepinephrine and serotonin. It is unlike other commonly prescribed antidepressants and structurally is related to mianserin, a tetracyclic antidepressant. Mirtazapine antagonizes 5-HT2 and 5-HT3 receptors, thereby resulting in greater stimulation of the 5-HT1 receptor by serotonin. In addition, mirtazapine is a potent presynaptic antagonist of central alpha-adrenoreceptors (alpha2>alpha1) [1,44].

CNS depression is the primary adverse effect of mirtazapine in overdose. Other than sedation, no major sequelae have been reported and the relative safety of the drug in overdose appears similar to SSRIs. In a study of single-agent mirtazapine ingestions, 41 of 89 patients (46 percent) had a Glasgow Coma Scale (GCS)** **between 9 and 14, and none had a GCS below 9 [44,45]. The median time to reach the minimum GCS for these 41 patients was 3 hours. Patients who ingested doses over 1000 mg were more likely to experience a decline in their GCS. In the same series, 33 percent of patients had sinus tachycardia, and mild hypertension was observed in some. Adverse cardiac effects, including prolongation of the QRS or QTc intervals, were not observed.

Milnacipran — Milnacipran is an SNRI used to treat fibromyalgia [46].** **The mechanism by which milnacipran blocks pain is unclear. Serotonin toxicity has been reported but only in patients taking milnacipran with other serotonergic agents or following an overdose. Rare dermatologic reactions have been described, including morbilliform rash and Steven-Johnson syndrome [47,48]. Although data are limited, QTc prolongation has not been reported in safety studies.

Trazodone — Trazodone was approved by the FDA for the treatment of depression and is commonly used off-label for the treatment of insomnia. Trazodone has unique pharmacology because it is a mixed agonist/antagonist at various serotonin receptors (postsynaptic serotonin 5-HT2A and 5-HT2C receptors), weakly inhibits presynaptic serotonin reuptake, and inhibits postsynaptic alpha-adrenergic receptors and histamine H1 receptors [49-51].

In patients with trazodone overdose, mild to moderate CNS depression (eg, sedation, coma) is the most commonly reported manifestation. Other toxicity includes QTc prolongation, dysrhythmias, respiratory arrest, hypotension, tachycardia, vomiting, and priapism, although most patients recover uneventfully [19,52,53]. Overdose is rarely lethal. In two studies (57 patients), ingestions as large as 6400 mg did not result in a fatality [52,53]. In a fatal, isolated, intentional trazodone ingestion, the patient developed torsade de pointes, complete atrioventricular block, and multiple organ failure; the serum concentration was 25 mcg/mL (steady state concentrations with recommended doses are approximately 1 to 3 mcg/mL) [52,54]. Coingestion of trazodone with ethanol or other drugs can be lethal; a study of 49 patients found that 9 (18 percent) died [52].

Nefazodone — Nefazodone is a structural analogue of trazodone [50,55]. Nefazodone antagonizes and down regulates postsynaptic serotonin 5-HT2A receptors, weakly inhibits presynaptic serotonin and norepinephrine reuptake, and has little to no affinity for alpha-adrenergic, cholinergic, dopamine D2, and histamine H1 receptors [55-57].

Nefazodone appears to have a wide therapeutic index [55,58]. In a United States poison center study (primarily retrospective) of 1338 cases of nefazodone poisoning (excluding coingestions), the most common clinical effects were drowsiness (17 percent), nausea (10 percent), dizziness (9 percent), and vomiting (8 percent) [59]. The most potentially serious clinical effects were hypotension (2 percent) and bradycardia (1 percent). None of the patients required intubation, mechanical ventilation, or vasopressors; and no deaths occurred. Clinical effects generally began within one to four hours following ingestion and resolved within 8 to 24 hours. Suicide attempt was suspected in 35 percent, including one patient who ingested 13,500 mg. In a retrospective study of 12 patients with intentional or accidentally nefazodone ingestions (mean dose 4594 mg, maximum 12,500 mg), none suffered seizures, prolonged QTc, or dysrhythmias or required airway management or ventilatory support [60].

Nefazodone has also been associated with liver injury and liver failure in several patients [61].

Vilazodone — Vilazodone is a potent inhibitor of serotonin reuptake and a partial agonist at 5HT-1A receptors [62]. Vilazodone has a 30-fold greater potency for serotonin reuptake inhibition than the SSRI fluoxetine, and selectivity for the inhibition of norepinephrine and dopamine reuptake comparable to that of fluoxetine. This unique, dual mechanism of vilazodone has been shown, in nonclinical studies, to increase serotonin levels [63].

In overdose, vilazodone can cause a range of adverse effects. According to a retrospective review of vilazodone exposures, including 1734 cases of isolated ingestion reported to the National Poison Data System of the United States, the most common signs of toxicity were drowsiness (20 percent), vomiting (14 percent), tachycardia (11 percent), and agitation (10 percent) [64]. Based on the data reviewed, the authors concluded that serotonin syndrome is common following vilazodone overdose. (See  "Serotonin syndrome (serotonin toxicity)".)

Reports of pediatric ingestions describe somnolence, sinus tachycardia, seizures, and serotonergic symptoms [14,64-68]. In one retrospective study, the proportion of children admitted to a health care facility following single-substance exposure to vilazodone was significantly higher than other SSRIs. In addition, single substance exposures to vilazodone led to a significantly higher proportion of major (4.9 percent) and moderate (20.3 percent) outcomes compared with ingestions involving other SSRIs [67]. Among children with a vilazodone overdose, the most common effects were drowsiness/lethargy (33.9 percent), vomiting (29.2 percent), tachycardia (11.9 percent), and agitation (10.9 percent), all of which developed in a larger proportion than among children who ingested other SSRIs [67].

A systemic review of the peer-reviewed literature about vilazodone poisoning highlighted the potential serious adverse effects [14]. Young children are at particularly high risk and may develop life-threatening toxicity after small ingestions. In this review, all children (age 19 months to 3 years) were symptomatic upon presentation, with mental status changes, vomiting, tachycardia, and seizures being the most common signs. Four of eight children underwent endotracheal intubation in the emergency department, and six developed seizures. A retrospective analysis of data reported to United States poison centers found that serious effects, such as coma, hallucinations, and seizures, were observed in young children (age <6 years old) who ingested doses as low as 10 mg [69]. As the starting dose of vilazodone is typically 10 mg, serious clinical effects may be observed in children following an ingestion of just one pill.

Although cardiac effects are not commonly described following vilazodone ingestions, there is a case report of a 15-year-old patient who ingested 780 mg and manifested QRS prolongation, which corrected with sodium bicarbonate administration [70]. It may be prudent to monitor patients for cardiac effects, especially those who are critically ill, following large ingestions.

Vortioxetine — Vortioxetine is an antidepressant with multimodal activity. Specifically, it inhibits presynaptic reuptake of serotonin and is a potent antagonist at serotonin 5-HT3 receptors, a weaker antagonist at 5-HT7 and 5-HT1D receptors, a partial agonist at 5-HT1B receptors, and a full agonist at 5-HT1A receptors [71-73]. The downstream pharmacodynamic effects include increased levels of serotonin, acetylcholine, dopamine, and norepinephrine in specific areas of the brain [74].

Information about toxicity with vortioxetine overdose is limited and based on clinical trials in which subjects accidentally or intentionally consumed doses up to 75 mg. Ingestion of vortioxetine at a dose of 40 to 75 mg was associated with an increased incidence of nausea, abdominal discomfort, diarrhea, pruritus, flushing, and somnolence [75].

DIAGNOSIS —

The diagnosis of serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) or atypical antidepressant poisoning is made based on a history of ingestion and consistent examination findings. Serum drug concentrations are not readily available and therefore not helpful in the acute management of the poisoned patient. Isolated SNRI poisoning generally causes mild symptoms. However, large ingestions may lead to central nervous system (CNS) depression, seizures, and cardiac conduction abnormalities.

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS —

With the exceptions of venlafaxine and bupropion, significant toxicity from isolated ingestions of an atypical antidepressant appears to be uncommon. If a patient with suspected atypical antidepressant poisoning is comatose or critically ill, the presence of coingestants or alternative causes should be investigated. The approach to such patients is reviewed separately. (See  "Initial management of the critically ill adult with an unknown overdose" and  "Approach to the child with occult toxic exposure" and  "Stupor and coma in adults".)

Of note, many atypical antidepressants are relatively new, and additional medications in this class may follow. Published studies describing the effects of acute overdose from these newer medications are sparse, and manifestations and associated risks remain unclear. We suggest consultation with a medical toxicologist or poison center when managing such patients. (See 'Additional resources' below.)

LABORATORY EVALUATION —

Specific serum concentrations of atypical antidepressants are not readily available and not helpful in the acute management of a poisoned patient. In the setting of a serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI) or atypical antidepressant overdose, the following diagnostic studies are typically obtained:

●Fingerstick glucose to rule out hypoglycemia as the cause of any alteration in mental status

●Electrocardiogram (ECG) to evaluate for QRS prolongation, QTc prolongation, and other conduction abnormalities

●Acetaminophen and salicylate concentrations to rule out these common coingestants

●Pregnancy test in female patients of childbearing age

●Basic serum electrolytes to evaluate for acidosis and electrolyte abnormalities that could potentiate cardiac conduction abnormalities

In patients who have hyperthermia, muscle rigidity, or any other symptoms concerning for serotonin toxicity, a broader laboratory evaluation may be needed, as these patients may develop acute kidney injury, acute liver injury, rhabdomyolysis, and disseminated intravascular coagulation. (See  "Serotonin syndrome (serotonin toxicity)", section on 'Laboratory evaluation'.)

MANAGEMENT

Overview — A summary table to facilitate emergency management of atypical antidepressant poisoning is provided  (table 6). As most ingestions of atypical antidepressants, including serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), produce minimal toxicity, management should focus on supportive care and avoiding harmful interventions.

Treatment with a medication whose mechanism includes serotonin agonism  (table 5) should be avoided to minimize the risk of serotonin toxicity. Likewise, medications that may prolong the QTc interval  (table 7) should be avoided.

Gastrointestinal decontamination with activated charcoal may be given to a patient who presents within one to two hours of ingestion. (See 'Role of gastrointestinal decontamination' below.)

Hypotension and seizures were common after venlafaxine and bupropion overdose and both have led to dysrhythmias and several deaths. Risk factors for seizures should be identified and include history of seizures, head trauma, polypharmacy, central nervous system (CNS) lesions, and concomitant substance misuse or withdrawal. (See  "Evaluation and management of the first seizure in adults", section on 'Causes of seizures'.)

There is no role for extracorporeal removal techniques such as hemodialysis in the treatment of atypical antidepressant poisoning due to the large volume of distribution of these drugs. (See  "Enhanced elimination of poisons", section on 'Extracorporeal removal'.)

Serotonin toxicity — Patients who develop signs and symptoms concerning for serotonin toxicity warrant careful evaluation and treatment, which begins by withholding any serotonergic medication. The clinical findings, diagnosis, and management of serotonin toxicity are reviewed in detail separately, while emergency diagnosis and treatment is summarized in the accompanying table  (table 8). (See  "Serotonin syndrome (serotonin toxicity)".)

Patients who develop severe serotonin toxicity should be treated aggressively, including sedation with benzodiazepines and supportive care. Hyperthermia is treated with external cooling initially, but such patients often require neuromuscular paralysis and mechanical ventilation. Patients with mild to moderate symptoms typically improve after 24 to 48 hours of withholding the offending agent.

Seizure — For the patient who is actively seizing from atypical antidepressant poisoning, treatment with benzodiazepines (eg, diazepam, lorazepam) is first-line therapy. Second-line therapy may include barbiturates, such as phenobarbital and pentobarbital. However, in patients with refractory seizures, tracheal intubation may be necessary for airway protection and ventilation. Propofol has been used successfully to treat seizures due to antidepressant overdose that are refractory to benzodiazepine and barbiturate therapy, and can be used as an induction medication for rapid sequence intubation (RSI) [3]. (See  "Initial management of the critically ill adult with an unknown overdose", section on '"D": Disability and neurological stabilization' and  "Convulsive status epilepticus in adults: Management".)

To treat patients who are actively seizing, the initial diazepam dose is 5 to 10 mg intravenous (IV), given every 5 to 10 minutes (children older than 5 years: 1 to 2 mg; children younger than 5 years: 0.2 to 0.5 mg). The initial lorazepam dose is 1 to 2 mg IV/IM, given every 5 to 10 minutes (children 0.04 mg/kg).

If RSI is necessary for a seizing patient, a nondepolarizing neuromuscular blocking agent with a short duration of action, such as rocuronium, is preferred. Bedside electroencephalogram (EEG) monitoring may be needed to determine the presence of further seizure activity in a sedated and paralyzed patient who was previously seizing. (See  "Rapid sequence intubation in adults for emergency medicine and critical care".)

Cardiac toxicity — All patients with an atypical antidepressant poisoning should have an electrocardiogram (ECG) performed as part of their initial evaluation and should remain on cardiac monitoring while under observation for treatment of their acute overdose in the emergency department or the hospital. While uncommon with atypical antidepressant overdose, cardiac toxicity manifesting as ventricular dysrhythmia can occur as a result of sodium channel blockade or QTc interval prolongation.

Signs of sodium channel blockade — Patients with an overdose of an atypical antidepressant that causes cardiac sodium channel blockade (primarily venlafaxine) should be assessed with serial ECGs. Patients who are seizing following such an overdose should be treated with standard antiepileptic therapy as above.

Reliable signs of sodium channel blockade include the following:

●Prolongation of the QRS complex ≥120 msec

●Terminal R wave of 3 mm or more in lead aVR

●Ratio of terminal R wave to S wave of 0.7 or more in lead aVR

In patients with signs suggesting sodium channel blockade, ECGs should be monitored at least every hour and the patient should be treated with IV boluses of sodium bicarbonate. The dose of sodium bicarbonate is 1 to 2 mEq/kg (typically, 50 to 100 mEq for an adult). Doses may be repeated as needed until the QRS interval narrows, or the blood pH reaches 7.55. Additional details of how to give sodium bicarbonate for this indication are provided separately. (See  "Tricyclic antidepressant poisoning", section on 'Sodium bicarbonate for cardiac toxicity'.)

In animal studies, hypertonic saline has produced therapeutic effects similar to sodium bicarbonate. If the blood pH reaches 7.55 but the patient continues to manifest signs of cardiovascular toxicity, such as QRS prolongation or ventricular dysrhythmia, hypertonic saline (3 percent sodium chloride) 100 to 200 mL IV bolus may be administered.

If cardiac toxicity persists despite treatment with sodium bicarbonate, lidocaine may be beneficial. Lidocaine is a Type 1b antiarrhythmic that inhibits fast sodium channels. Although it may be counterintuitive to use lidocaine for the treatment of sodium channel blockade, lidocaine dissociates relatively quickly from cardiac sodium channels and is thought to displace agents with less favorable binding characteristics. Lidocaine has been shown to be helpful in tricyclic antidepressant (TCA) poisoning [76]. In bupropion toxicity, cardiac conduction delay is due to inhibition of intercellular coupling rather than sodium channel blockade and may not respond to treatment with sodium bicarbonate [77].

QTc interval prolongation — A prolonged QTc interval (>500 to 550 msec) predisposes the patient to torsade de pointes (TdP), a life-threatening dysrhythmia. QTc prolongation may occur in cases of duloxetine or bupropion overdose, and in other poisoned patients susceptible to developing acquired long QT syndrome. (See 'QTc interval prolongation' above and  "Acquired long QT syndrome: Clinical manifestations, diagnosis, and management".)

If the initial ECG from a patient with an atypical antidepressant overdose reveals a prolonged QTc interval, serial ECGs should be performed. The frequency of serial ECGs depends on the severity of poisoning. If a patient presents with a minor ingestion and mild symptoms, a single additional ECG may suffice if normal. It is reasonable to repeat the ECG every two to four hours in patients with QTc intervals >500 msec, until clinical improvement is seen.

Immediate nonsynchronized electric defibrillation is indicated in patients with hemodynamically unstable TdP. In the conscious patient, a brief trial of medical therapy may be attempted prior to cardioversion. Magnesium sulfate is first line medical therapy for treatment and prevention of TdP, and it should be given to any patient with acute poisoning from an atypical antidepressant that is associated with a QTc interval of 550 msec or longer. Magnesium sulfate 2 g should be administered intravenously (IV) over two minutes in patients with life-threatening dysrhythmias. In patients with a QTc of >550 msec who are otherwise hemodynamically stable, magnesium sulfate 2 g IV may be administered over 20 minutes, while close monitoring is performed. In addition, any hypokalemia or hypocalcemia should be corrected. The management of prolonged QTc is reviewed in detail separately. (See  "Acquired long QT syndrome: Clinical manifestations, diagnosis, and management".)

Role of gastrointestinal decontamination — The primary forms of gastrointestinal decontamination used to treat patients with atypical antidepressant poisoning are activated charcoal (AC) and whole bowel irrigation (WBI). A single dose of AC, 1 g/kg (typical adult dose is 50 g), may be given to a patient who presents within one to two hours of ingestion. AC should **not** be given to patients at risk for aspiration, such as those with vomiting or altered mental status. Tracheal intubation should **not** be performed for the sole purpose of administering AC. WBI refers to the administration of osmotically balanced polyethylene glycol electrolyte solution to induce liquid stool and mechanically flush pills or tablets from the gastrointestinal tract. The general use of AC and WBI in poisoning is reviewed separately. (See  "Gastrointestinal decontamination of the poisoned patient", section on 'Activated charcoal' and  "Gastrointestinal decontamination of the poisoned patient", section on 'Whole bowel irrigation'.)

As the most commonly prescribed formulations of venlafaxine and bupropion are extended-release (XR) preparations, gastrointestinal decontamination is likely to be effective even if presentation is delayed several hours after ingestion. A single dose of AC, followed by WBI, may be considered for a significant overdose of a sustained or XR preparation of a toxic drug, mainly bupropion or venlafaxine. However, with both venlafaxine and bupropion overdose, patients are at risk for seizures, and the risk of aspiration must be considered when deciding whether to pursue gastrointestinal decontamination. In addition, although WBI may enhance clearance, there are few data demonstrating that it improves morbidity or mortality. WBI may be given if a patient presents early after a potentially life-threatening ingestion, as long as the patient'-s mental status is normal at that time.

Cardiovascular collapse — Cardiovascular collapse in patients with atypical antidepressant poisoning is rare. In addition to standard resuscitative efforts, lipid emulsion, a novel therapy believed to work by pulling lipid-soluble drugs from tissues, has been used successfully to restore circulation in a patient who experienced seizure activity and cardiovascular collapse from an overdose of bupropion and lamotrigine [78]. Whenever possible, we recommend consultation with a medical toxicologist or poison center before initiating treatment with lipid emulsion therapy. Lipid emulsion treatment for poisoning, including dosing information, is discussed separately. (See  "Calcium channel blocker poisoning", section on 'Lipid emulsion therapy'.)

Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) has been used successfully in several cases of cardiovascular failure from bupropion [79,80] and venlafaxine overdose [81,82]. If available, ECMO may be an important treatment option for patients with refractory cardiac shock, as drug toxicity is likely to resolve after several days.

DISPOSITION —

Following an intentional overdose with atypical antidepressants, patients who manifest significant complications (eg, severe serotonin syndrome, ventricular dysrhythmia, seizure) are admitted to an intensive care setting. Patients without significant clinical complications but whose electrocardiogram (ECG) manifests concerning abnormalities such as QT interval prolongation are admitted to a setting with cardiac monitoring.

Most patients with an atypical antidepressant ingestion may be medically cleared for a psychiatric evaluation if they are asymptomatic after six hours of observation and have no ECG changes attributable to the overdose.** **Closer observation is needed for patients whose ingestion involves any of the following:

●Sustained-release or extended-release (XR) formulations

●Drugs associated with delayed-onset seizures, such as bupropion or venlafaxine [13]

●Drugs associated with cardiotoxicity, such as bupropion or venlafaxine

Delayed-onset cardiac and neurologic toxicities following overdose of bupropion and venlafaxine are well described. Such toxicity appears to be due to slow gut absorption from sustained release (SR) or extended release (XR) formulations. For this reason, it is advisable to admit patients with such ingestions for a longer observation period (24 hours is generally sufficient) with cardiac monitoring, especially if the formulation of the ingested drug is unknown. These patients typically need significant resources because serious toxicity (eg, seizures, dysrhythmias) frequently occurs, and they are often admitted to intensive care units [83].

For an asymptomatic patient with a normal heart rate following a bupropion ingestion and without a coingestion that could mask tachycardia (eg, beta-adrenergic antagonist), a shorter observation of eight hours is a reasonable alternative [29]. A patient who develops tachycardia or any symptoms such as tremulousness or anxiety during the observation should be admitted for a longer observation.

PEDIATRIC CONSIDERATIONS —

Children may be at increased risk of toxicity following ingestion of atypical antidepressants. According to multiple cases reports of pediatric exposures, the symptoms observed are similar to those seen in adults. As an example, in a retrospective case series of unintentional bupropion ingestions in children ≤6 years, the most common clinical effects reported to the National Poison Data System included nausea/vomiting (4.3 percent), tachycardia (3.9 percent), agitation/irritability (3.1 percent), drowsiness/lethargy (2.4 percent), and seizures (1.4 percent) [84]. The average time to the development of seizures was 4.2 +/- 3.2 hours, and the longest delay was 14 hours.

Given the paucity of literature about the newer atypical antidepressants, we suggest admitting even mildly symptomatic children for monitoring, especially with cases involving medications associated with an increased risk of toxicity (eg, vilazodone). If a patient is asymptomatic after 6 to 8 hours of observation, they may be medically cleared. However, any patient who ingested a sustained-release or extended-release (XR) product, or bupropion or venlafaxine, should be admitted for at least 24 hours of observation of cardiac monitoring.

ADDITIONAL RESOURCES

Regional poison centers — Regional poison centers in the United States are available at all times for consultation on patients with known or suspected poisoning, and who may be critically ill, require admission, or have clinical pictures that are unclear (1-800-222-1222). In addition, some hospitals have medical toxicologists available for bedside consultation. Whenever available, these are invaluable resources to help in the diagnosis and management of ingestions or overdoses. Contact information for poison centers around the world is provided separately. (See  "Society guideline links: Regional poison centers".)

Society guideline links — Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Treatment of acute poisoning caused by specific agents other than drugs of abuse" and  "Society guideline links: General measures for acute poisoning treatment".)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Pharmacology** – Atypical antidepressants are those that do not clearly fit standard classifications for antidepressants. Most share structural similarities with selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs). (See 'Pharmacology and cellular toxicology' above and 'Kinetics' above.)

●**Summary of toxicities** – The large majority of poisonings are well tolerated and cause immediate central nervous system (CNS) toxicity of only mild to moderate severity (sedation is most common effect). Important exceptions include bupropion (may cause agitation or seizures), and venlafaxine (may cause adverse cardiac effects or seizures). Toxicity is often delayed with either drug. Status epilepticus and life-threatening cardiac dysrhythmia may be seen with a massive overdose of either drug. Major potential complications from atypical antidepressant overdose include serotonin toxicity, seizures, and QTc interval prolongation. (See 'Overview of toxicity' above and 'Important potential features of SNRI poisoning' above and 'Bupropion' above and 'Venlafaxine' above.)

●**History and physical examination** – Clinicians should attempt to obtain information about what medications were taken and their formulation (eg, extended release [XR]), the timing of ingestion and amount ingested, and whether any coingestants were involved. A detailed neuromuscular examination should be performed to identify signs of serotonin toxicity, such as clonus and hyperreflexia. Notable potential findings with atypical antidepressant overdose include (see 'History' above and 'Physical examination' above and 'Toxicology of specific agents' above):

•CNS – Sedation, coma, tremor, seizures; agitation

•Cardiopulmonary – Tachycardia, hypertension

•Gastrointestinal – Abdominal tenderness, vomiting, diarrhea

•Neuromuscular – Clonus (ankle more specifically), hyperreflexia

●**Evaluation** – Studies should include an ECG for all patients. Serial ECGs should be performed in patients at risk for significant cardiac effects (eg, venlafaxine overdose), with concerning findings on the initial ECG (eg, QRS or QT interval prolongation), or with a significant poisoning. (See 'Laboratory evaluation' above.)

●**Management** – In most cases, management consists of supportive care and avoiding harmful interventions. A summary table to facilitate the emergency management is provided  (table 6). Treatment with a medication whose mechanism includes serotonin agonism  (table 5) should be avoided to minimize the risk of serotonin toxicity. Medications that may prolong the QTc interval  (table 7) should be avoided. (See 'Management' above.)

•**Serotonin syndrome** – Patients who develop signs and symptoms concerning for serotonin toxicity warrant careful evaluation and treatment, which begins by withholding any serotonergic medication. Serotonin toxicity is reviewed in detail separately, while emergency diagnosis and treatment are summarized in the accompanying algorithm and table  (algorithm 1 and table 8). (See  "Serotonin syndrome (serotonin toxicity)".)

•**Seizures** – For the patient who is actively seizing, treatment with benzodiazepines (eg, diazepam, initial dose 5 to 10 mg IV; lorazepam, initial dose 1 to 2 mg IV) is first-line therapy. If seizures are not well controlled by benzodiazepines, barbiturates or propofol may be given. (See 'Seizure' above.)

•**Sodium channel blockade (including QRS prolongation)** – Patients whose ECG shows evidence of sodium-channel blockage (eg, QRS prolongation) should be treated with sodium bicarbonate 1 to 2 mEq/kg IV boluses as needed until the ECG changes resolve. Hypertonic saline and lidocaine may be used if cardiotoxicity persists. (See 'Cardiac toxicity' above.)

•**Gastrointestinal decontamination** – A single dose of activated charcoal (AC) may be administered for gastrointestinal decontamination. The typical dose is 50 g in adults and 1 g/kg in children. AC should **not** be administered in any patient with altered mental status, seizures, or vomiting, due to the risk of aspiration. (See 'Role of gastrointestinal decontamination' above.)

●**Pediatric considerations** – Children may be at increased risk of toxicity following ingestion of atypical antidepressants. We suggest admitting even mildly symptomatic children for monitoring, especially with cases involving medications associated with an increased risk of toxicity (eg, vilazodone). (See 'Pediatric considerations' above.)

●**Disposition** – Disposition of the adult patient varies with the severity of the poisoning. Most patients with an atypical antidepressant ingestion may be medically cleared for a psychiatric evaluation if they are asymptomatic after six hours of observation and have no ECG changes attributable to the overdose. Ingestions involving** **bupropion, venlafaxine, or sustained-release formulations typically require a longer observation. (See 'Disposition' above.)

# REFERENCES

* Buckley NA, Faunce TA. 'Atypical' antidepressants in overdose: clinical considerations with respect to safety. Drug Saf 2003; 26:539.
* Kant S, Liebelt E. Recognizing serotonin toxicity in the pediatric emergency department. Pediatr Emerg Care 2012; 28:817.
* Judge BS, Rentmeester LL. Antidepressant overdose-induced seizures. Psychiatr Clin North Am 2013; 36:245.
* Mowry JB, Spyker DA, Brooks DE, et al. 2015 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 33rd Annual Report. Clin Toxicol (Phila) 2016; 54:924.
* Dunkley EJ, Isbister GK, Sibbritt D, et al. The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM 2003; 96:635.
* Gelener P, Gorgulu U, Kutlu G, et al. Serotonin syndrome due to duloxetine. Clin Neuropharmacol 2011; 34:127.
* Spiller HA, Ramoska EA, Krenzelok EP, et al. Bupropion overdose: a 3-year multi-center retrospective analysis. Am J Emerg Med 1994; 12:43.
* Shepherd G, Velez LI, Keyes DC. Intentional bupropion overdoses. J Emerg Med 2004; 27:147.
* Starr P, Klein-Schwartz W, Spiller H, et al. Incidence and onset of delayed seizures after overdoses of extended-release bupropion. Am J Emerg Med 2009; 27:911.
* Whyte IM, Dawson AH, Buckley NA. Relative toxicity of venlafaxine and selective serotonin reuptake inhibitors in overdose compared to tricyclic antidepressants. QJM 2003; 96:369.
* Stewart E, Grewal K, Hudson H, et al. Clinical characteristics and outcomes associated with bupropion overdose: a Canadian perspective. Clin Toxicol (Phila) 2020; 58:837.
* Offerman S, Gosen J, Thomas SH, et al. Bupropion associated seizures following acute overdose: who develops late seizures. Clin Toxicol (Phila) 2020; 58:1306.
* Vo KT, Merriman AJ, Wang RC. Seizure in venlafaxine overdose: a 10-year retrospective review of the California poison control system. Clin Toxicol (Phila) 2020; 58:984.
* Baumgartner K, Doering M, Schwarz E. Vilazodone poisoning: a systematic review. Clin Toxicol (Phila) 2020; 58:360.
* McKean J, Watts H, Mokszycki R. Breakthrough seizures after starting vilazodone for depression. Pharmacotherapy 2015; 35:e6.
* Jasiak NM, Bostwick JR. Risk of QT/QTc prolongation among newer non-SSRI antidepressants. Ann Pharmacother 2014; 48:1620.
* Fischer F, Vonderlin N, Seyler C, et al. Acute and subacute effects of the selective serotonin-noradrenaline reuptake inhibitor duloxetine on cardiac hERG channels. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2013; 386:795.
* Isbister GK, Polanski R, Cooper JM, et al. Duloxetine overdose causes sympathomimetic and serotonin toxicity without major complications. Clin Toxicol (Phila) 2022; 60:1019.
* Husak N, Leonard JB, Seung H, Klein-Schwartz W. Single-substance trazodone exposures reported to US poison centers from 2000 to 2019. Clin Toxicol (Phila) 2022; 60:1032.
* Givens ML, Gabrysch J. Cardiotoxicity associated with accidental bupropion ingestion in a child. Pediatr Emerg Care 2007; 23:234.
* Al-Abri SA, Orengo JP, Hayashi S, et al. Delayed bupropion cardiotoxicity associated with elevated serum concentrations of bupropion but not hydroxybupropion. Clin Toxicol (Phila) 2013; 51:1230.
* Morazin F, Lumbroso A, Harry P, et al. Cardiogenic shock and status epilepticus after massive bupropion overdose. Clin Toxicol (Phila) 2007; 45:794.
* McCabe DJ, McGillis E, Willenbring BA. The Timing of Clinical Effects of Bupropion Misuse Via Insufflation Reported to a Regional Poison Center. J Emerg Med 2022; 62:175.
* Overberg A, Morton S, Wagner E, Froberg B. Toxicity of Bupropion Overdose Compared With Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Pediatrics 2019; 144.
* Simpson M, Johnson L, Goldfine C. Sodium bicarbonate treatment for QRS widening in bupropion overdoses. Clin Toxicol (Phila) 2023; 61:436.
* Rianprakaisang TN, Prather CT, Lin AL, et al. Factors associated with seizure development after bupropion overdose: a review of the toxicology investigators consortium. Clin Toxicol (Phila) 2021; 59:1234.
* Simpson M, Troger A, Feng C, et al. Clinical and electrocardiographic factors associated with adverse cardiovascular events in bupropion exposures. Clin Toxicol (Phila) 2023; 61:529.
* Rivas-Coppola MS, Patterson AL, Morgan R, Wheless JW. Bupropion Overdose Presenting as Status Epilepticus in an Infant. Pediatr Neurol 2015; 53:257.
* Idowu D, Ezema K, Corcoran J, Farkas A. The predictive value of heart rate in determining clinical course after a bupropion overdose. Clin Toxicol (Phila) 2024; 62:296.
* Howell C, Wilson AD, Waring WS. Cardiovascular toxicity due to venlafaxine poisoning in adults: a review of 235 consecutive cases. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:192.
* Batista M, Dugernier T, Simon M, et al. The spectrum of acute heart failure after venlafaxine overdose. Clin Toxicol (Phila) 2013; 51:92.
* Bosse GM, Spiller HA, Collins AM. A fatal case of venlafaxine overdose. J Med Toxicol 2008; 4:18.
* Khalifa M, Daleau P, Turgeon aJ. Mechanism of sodium channel block by venlafaxine in guinea pig ventricular myocytes. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291:280.
* Galust H, Hardin JR, Friedman NA, et al. QRS Prolongation After Seizure in a Patient with Venlafaxine Overdose. J Emerg Med 2024; 66:e38.
* Vinetti M, Haufroid V, Capron A, et al. Severe acute cardiomyopathy associated with venlafaxine overdose and possible role of CYP2D6 and CYP2C19 polymorphisms. Clin Toxicol (Phila) 2011; 49:865.
* Bekka E, Eyer F. Dose-related hypoglycemia in venlafaxine poisoning: a retrospective cohort study. Clin Toxicol (Phila) 2022; 60:1336.
* Francino MC, Bretaudeau Deguigne M, Badin J, et al. Hypoglycaemia: a little known effect of Venlafaxine overdose. Clin Toxicol (Phila) 2012; 50:215.
* Brvar M, Koželj G, Mašič LP. Hypoglycemia in venlafaxine overdose: a hypothesis of increased glucose uptake. Eur J Clin Pharmacol 2015; 71:261.
* Darracq MA, Clark A, Qian L, Cantrell FL. A retrospective review of isolated duloxetine-exposure cases. Clin Toxicol (Phila) 2013; 51:106.
* Kruithof MK, Bruins NA, van Roon EN. Coma after overdose with duloxetine. Ann Pharmacother 2011; 45:e5.
* Taylor D, Lenox-Smith A, Bradley A. A review of the suitability of duloxetine and venlafaxine for use in patients with depression in primary care with a focus on cardiovascular safety, suicide and mortality due to antidepressant overdose. Ther Adv Psychopharmacol 2013; 3:151.
* Pristiq (desvenlafaxine) [package insert]. Philadelphia, PA: Pfizer; 2013.
* Cooper JM, Brown JA, Cairns R, Isbister GK. Desvenlafaxine overdose and the occurrence of serotonin toxicity, seizures and cardiovascular effects. Clin Toxicol (Phila) 2017; 55:18.
* Berling I, Isbister GK. Mirtazapine overdose is unlikely to cause major toxicity. Clin Toxicol (Phila) 2014; 52:20.
* LoVecchio F, Riley B, Pizon A, Brown M. Outcomes after isolated mirtazapine (Remeron) supratherapeutic ingestions. J Emerg Med 2008; 34:77.
* Levine M, Truitt CA, O'Connor AD. Cardiotoxicity and serotonin syndrome complicating a milnacipran overdose. J Med Toxicol 2011; 7:312.
* Huskey AM, Thomas CC, Waddell JA. Occurrence of milnacipran-associated morbilliform rash and serotonin toxicity. Ann Pharmacother 2013; 47:e32.
* Product information. Savella (milnacipran HCL). New York: Forest Laboratories, Inc., Dcember 2009. www.frx.com/products/savella/aspx (Accessed on May 31, 2017).
* DrugBank http://www.drugbank.ca/ (Accessed on July 29, 2012).
* Golden RN, Dawkins K, Nicholas L. Trazodone and nefazodone. In: The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology, Fourth Edition, Schatzberg AF, Nemeroff CB (Eds), American Psychiatric Publishing, Inc., Washington, D.C. 2009. p.403.
* Sheehan DV, Croft HA, Gossen ER, et al. Extended-release Trazodone in Major Depressive Disorder: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study. Psychiatry (Edgmont) 2009; 6:20.
* Gamble DE, Peterson LG. Trazodone overdose: four years of experience from voluntary reports. J Clin Psychiatry 1986; 47:544.
* Henry JA, Ali CJ, Caldwell R, Flanagan RJ. Acute trazodone poisoning: clinical signs and plasma concentrations. Psychopathology 1984; 17 Suppl 2:77.
* de Meester A, Carbutti G, Gabriel L, Jacques JM. Fatal overdose with trazodone: case report and literature review. Acta Clin Belg 2001; 56:258.
* Horst WD, Preskorn SH. Mechanisms of action and clinical characteristics of three atypical antidepressants: venlafaxine, nefazodone, bupropion. J Affect Disord 1998; 51:237.
* Davis R, Whittington R, Bryson HM. Nefazodone. A review of its pharmacology and clinical efficacy in the management of major depression. Drugs 1997; 53:608.
* DeVane CL, Grothe DR, Smith SL. Pharmacology of antidepressants: focus on nefazodone. J Clin Psychiatry 2002; 63 Suppl 1:10.
* Robinson DS, Roberts DL, Smith JM, et al. The safety profile of nefazodone. J Clin Psychiatry 1996; 57 Suppl 2:31.
* Benson BE, Mathiason M, Dahl B, et al. Toxicities and outcomes associated with nefazodone poisoning: an analysis of 1,338 exposures. Am J Emerg Med 2000; 18:587.
* Kelly CA, Dhaun N, Laing WJ, et al. Comparative toxicity of citalopram and the newer antidepressants after overdose. J Toxicol Clin Toxicol 2004; 42:67.
* Silva AM, Barbosa IA, Seabra C, et al. Involvement of mitochondrial dysfunction in nefazodone-induced hepatotoxicity. Food Chem Toxicol 2016; 94:148.
* Schwartz TL, Siddiqui UA, Stahl SM. Vilazodone: a brief pharmacological and clinical review of the novel serotonin partial agonist and reuptake inhibitor. Ther Adv Psychopharmacol 2011; 1:81.
* Liebowitz M, Croft HA, Kajdasz DK, et al. The Safety and Tolerability Profile of Vilazodone, A Novel Antidepressant for the Treatment of Major Depressive Disorder. Psychopharmacol Bull 2011; 44:15.
* Heise CW, Malashock H, Brooks DE. A review of vilazodone exposures with focus on serotonin syndrome effects. Clin Toxicol (Phila) 2017; 55:1004.
* Acker EC, Sinclair EA, Beardsley AL, et al. Acute Vilazodone Toxicity in a Pediatric Patient. J Emerg Med 2015; 49:284.
* Carstairs SD, Griffith EA, Alayin T, et al. Recurrent seizure activity in a child after acute vilazodone ingestion. Ann Emerg Med 2012; 60:819.
* Russell JL, Spiller HA, Chounthirath T, Casavant MJ. Pediatric ingestion of vilazodone compared to other selective serotonin reuptake inhibitor medications. Clin Toxicol (Phila) 2017; 55:352.
* Del Pizzo J, Fernandez EK, Kopec KT, et al. Seizures After Pediatric Vilazodone Ingestion: A Case Series. Pediatr Emerg Care 2018; 34:e51.
* Gaw CE, Spiller HA, Russell JL, et al. Evaluation of dose and outcomes for pediatric vilazodone ingestions. Clin Toxicol (Phila) 2018; 56:113.
* Fung BJ, et al. Vilazodone May Cause Sodium Channel Blockade in Overdose. J Med Toxicol 2014; 10:81.
* Bang-Andersen B, Ruhland T, Jørgensen M, et al. Discovery of 1-[2-(2,4-dimethylphenylsulfanyl)phenyl]piperazine (Lu AA21004): a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. J Med Chem 2011; 54:3206.
* Kelliny M, Croarkin PE, Moore KM, Bobo WV. Profile of vortioxetine in the treatment of major depressive disorder: an overview of the primary and secondary literature. Ther Clin Risk Manag 2015; 11:1193.
* Mørk A, Pehrson A, Brennum LT, et al. Pharmacological effects of Lu AA21004: a novel multimodal compound for the treatment of major depressive disorder. J Pharmacol Exp Ther 2012; 340:666.
* Sanchez C, Asin KE, Artigas F. Vortioxetine, a novel antidepressant with multimodal activity: review of preclinical and clinical data. Pharmacol Ther 2015; 145:43.
* Trintellix (vortioxetine), package insert. Deerfield, IL; Lundbeck; 2016 https://us.trintellix.com (Accessed on May 10, 2017).
* Foianini A, Joseph Wiegand T, Benowitz N. What is the role of lidocaine or phenytoin in tricyclic antidepressant-induced cardiotoxicity? Clin Toxicol (Phila) 2010; 48:325.
* Caillier B, Pilote S, Castonguay A, et al. QRS widening and QT prolongation under bupropion: a unique cardiac electrophysiological profile. Fundam Clin Pharmacol 2012; 26:599.
* Sirianni AJ, Osterhoudt KC, Calello DP, et al. Use of lipid emulsion in the resuscitation of a patient with prolonged cardiovascular collapse after overdose of bupropion and lamotrigine. Ann Emerg Med 2008; 51:412.
* Heise CW, Skolnik AB, Raschke RA, et al. Two Cases of Refractory Cardiogenic Shock Secondary to Bupropion Successfully Treated with Veno-Arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation. J Med Toxicol 2016; 12:301.
* Shenoi AN, Gertz SJ, Mikkilineni S, Kalyanaraman M. Refractory hypotension from massive bupropion overdose successfully treated with extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr Emerg Care 2011; 27:43.
* Murphy L, Rasmussen J, Murphy NG. Venlafaxine overdose treated with extracorporeal life support. CMAJ 2021; 193:E167.
* Marquetand C, Langer HF, Klein JP, Graf T. The Use of Extracorporeal Life Support in a Patient Suffering from Venlafaxine Intoxication. A Case Report. J Crit Care Med (Targu Mures) 2020; 6:120.
* McCabe DJ, Radke JB, Wilson BZ. Disposition, outcomes, and lengths of stay due to bupropion overdose at a tertiary care center with a medical toxicology service. Am J Emerg Med 2022; 54:269.
* Beuhler MC, Spiller HA, Sasser HC. The outcome of unintentional pediatric bupropion ingestions: a NPDS database review. J Med Toxicol 2010; 6:4.Topic 15239 Version 28.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[🌧️ Аффективные расстройства и депрессия]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Большая биполярная депрессия у взрослых — выбор лечения]]

  - [[Обучение пациента — Персистирующее депрессивное ра (Памятка)]]